Эффективный контроль боли: научно обоснованные терапевтические подходы | Кресс Х., Каратеев А.Е., Кукушкин М.Л. | «РМЖ» №12 от 21.07.2016

Для цитирования. Кресс Х., Каратеев А.Е., Кукушкин М.Л. Эффективный контроль боли: научно обоснованные терапевтические подходы // РМЖ. 2021. No 12. С. 757–764. 

19 апреля в Москве в отеле «Марриотт Ройал Аврора» состоялась конференция «Боль: современные подходы в диагностике и лечении». В работе конференции приняли участие врачи разных специальностей – неврологи, ревматологи, терапевты, для которых обсуждаемая тема весьма интересна и актуальна. Перед собравшимися выступил специально приглашенный гость, один из ведущих мировых экспертов по проблеме боли, экс-президент Европейской федерации по изучению боли (EFIC) профессор Ханс Кресс (Австрия). Обсуждение проблемы было продолжено в лекциях д.м.н., заведующего лабораторией гастроэнтерологических проблем НИИ ревматологии имени В.А. Насоновой А.Е. Каратеева и д.м.н., профессора НИИ общей патологии и патофизиологии РАМН М.Л. Кукушкина, в выступлениях других участников и дискуссии по обсуждаемым вопросам.

    Неуклонный рост числа людей, страдающих от боли,– серьезная проблема, стоящая перед современным обществом. Старение популяции, которое отмечается во всех развитых странах, приводит к увеличению доли лиц пожилого возраста, страдающих заболеваниями позвоночника, остеоартритом, сахарным диабетом 2-го типа и другой хронической патологией, сопровождающейся тягостным болевым синдромом. Эффективное купирование боли относится к одной из основных задач как узких специалистов, так и врачей общей практики, большое внимание которых привлекают теоретические и практические вопросы рационального обезболивания.

    Острая и хроническая ноцицептивная боль: механизмы развития и анальгетическая терапия

    Профессор Х. Кресс 

    Боль – это нечто большее, чем просто импульс, который стремится по проводящим путям в ЦНС и воспринимается сознанием как сигнал о повреждении. В настоящее время мы знаем гораздо больше о механизме развития боли. Формирование этого ощущения возникает в результате сложного взаимодействия между восходящим возбуждением ноцицептивных путей и нисходящим ингибирующим влиянием антиноцицептивной системы, которое происходит на различных уровнях нервной системы: периферических болевых рецепторов, спинного и головного мозга. 
Существуют различные виды ноцицептивной боли, которые имеют сходство и различие. Например, травма или повреждение вызывают воспаление в ткани, которое способствует развитию боли. Источником боли здесь становится область тканевого повреждения или воспаления. Конечно, выраженность боли в значительной степени определяется типом поврежденной ткани, продолжительностью и интенсивностью воздействия раздражающего фактора. Между всеми этими видами боли есть очень важное сходство: болевой импульс передается по восходящим чувствительным путям от периферии, где происходит воздействие повреждающего стимула, к вышележащим отделам нервной системы: от спинного мозга до подкорковых структур и коры головного мозга. 
Первичным звеном ноцицепции является болевой рецептор – тонкое немиелинизированное окончание С или Аδ нервного волокна. При развитии воспаления происходит выделение медиаторов, таких как цитокины, факторы роста, простагландин (ПГ) Е₂, брадикинин, гистамин, нейропептиды (субстанция Р) и др. Таким образом, в результате травматизации ткани и воспаления в области повреждения возникает так называемый «сенситизирующий суп», который состоит из множества биологически активных субстанций. Причем каждый из этих медиаторов взаимодействует со своим рецептором, который находится на терминальной части чувствительного нервного окончания и запускает свой сигнальный путь внутри нейрона. Этот «суп» влияет на чувствительность проведения нервного импульса по нервным окончаниям, снижая порог возбудимости ноцицептора. В итоге болевой рецептор с высоким порогом чувствительности, который очень сложно активировать, превращается в низкопороговый ноцицептор, легко поддающийся активации.
Данный феномен называется периферической сенситизацией. Ей подвержены периферические болевые рецепторы, расположенные в коже, а также других органах, в частности в синовиальной оболочке суставов. Для раздражения последних первичным стимулом является воспаление или травма структур сустава. При этом возникает активация лейкоцитов, макрофагов, которые активно вырабатывают провоспалительные медиаторы – субстанции, которые не только усиливают локальное повреждение, но и приводят к распространению воспаления на все ткани сустава – синовиту, остеиту, энтезиту и т. д. Все это также приводит к периферической сенситизации ноцицепторов сустава. На моделях индуцированного воспаления (в частности, экспериментального острого артрита, вызванного монойодоацетатом) можно очень четко увидеть, какую важную роль играют провоспалительные цитокины и факторы роста. Из-за каскада цитокинов воспаление после первичного повреждения развивается и сохраняется в течение 2–5 нед. Одновременно происходит экспрессия генов, отвечающих за выработку интерлейкина-1b, фактора некроза опухоли α и фактора роста нервов. Развитие воспаления происходит параллельно экспрессии генов цитокинового каскада. Роль фактора роста нервов хорошо иллюстрирует опыт с применением антител к фактору росту нервов.
При этом, если на воспаленный сустав воздействовать антителами к фактору росту нервов, это предотвращает спрутинг (рост аксонов в направлении поврежденных клеток, обеспечивающий усиление нейрональных токов) и снижает выраженность боли. 
В настоящее время ряд фармацевтических компаний разрабатывают лекарственные средства на основе моноклональных антител к фактору росту нервов, которые обладают мощным анальгетическим потенциалом. 
Но процесс развития боли не ограничивается только периферической сенситизацией. Изменения происходят еще и на уровне спинного мозга, где в дорсальных рогах по схожему механизму развивается воспалительная реакция (асептическое нейрональное воспаление). Это область, где первичный афферентный стимул поступает от ноцицептора и проводится в ЦНС – в головной мозг. Здесь формируется феномен центральной сенситизации. В его развитии большую роль играют клетки микроглии, окружающие нейрон, в которых происходит гиперэкспрессия циклооксигеназы (ЦОГ) 2 и осуществляется активный синтез простагландинов.
Феномен центральной сенситизации заключается в том, что увеличение возбудимости нейронов дорсального рога спинного мозга нарастает в зависимости от интенсивности периферического болевого стимула. Нейроны в спинном мозге становятся более чувствительными к активации, и стимулы поступают от низкопороговых механорецепторов бета-волокон, которые в норме не воспринимают болевые стимулы. После центральной сенситизации чувствительность нейронов спинного мозга настолько повышается, что даже сигналы от механорецепторов способны вызывать боль. Это типичный пример развития механической аллодинии. Ключевую роль в этом процессе играют ПГ, в частности ПГ Е2. Поэтому нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые способны проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), способны купировать данный вид боли. 

    Различия между острой и хронической ноцицептивной болью
Существует большая разница между острой и хронической ноцицептивной болью. Острая ноцицептивная боль является прямым результатом повреждения ткани и реакции на болевой стимул. Острая ноцицептивная боль играет важную приспособительную функцию, предупреждая организм о травмирующем факторе, и является цикличной, т. е. исчезает по мере репарации повреждения. Такая боль не имеет ни клинических, ни социальных последствий. В большинстве случаев она поддается купированию простыми обезболивающими средствами и не вызывает серьезных проблем у врачей. С другой стороны, хроническую боль очень часто нельзя соотнести с каким-то конкретным повреждающим стимулом. Прогноз такой боли непредсказуем как для пациента, так и для врача. Хроническая боль приводит к тяжелым социальным, биологическим и психологическим последствиям для человека. Такая боль не поддается банальной анальгетической терапии и может способствовать прогрессированию опасных коморбидных заболеваний. 
В процессе лечения мы можем воздействовать на различные уровни процесса передачи болевого сигнала. Во-первых, это воздействие на «периферию» с помощью НПВП и местных анестетиков. С помощью последних мы можем блокировать проведение болевого импульса по нервному волокну как на уровне периферических нервных окончаний, так и на уровне спинного мозга. Но на уровне спинного мозга могут быть эффективны и НПВП, которые способны проникать через ГЭБ. На этом уровне также могут действовать препараты опиоидного ряда, антигистаминные препараты (например, кетотифен). 

    Основные механизмы действия НПВП
НПВП обладают обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. Серьезным преимуществом НПВП является отсутствие влияния на опиоидные рецепторы, что позволяет избежать типичных побочных явлений, характерных для этих анальгетиков, таких как тошнота, запоры, задержка мочи, чрезмерная седация и угнетение дыхательного центра. 
НПВП достаточно эффективны и могут обеспечить эффективное обезболивание при амбулаторных хирургических операциях и для ускорения реабилитации после травм. Следует учитывать, что не все НПВП одинаковы, они отличаются по фармакодинамике, фармакокинетике, клинической эффективности, степени выраженности побочных эффектов, по цене и по своим химическим свойствам. 
Среди НПВП есть препараты с коротким периодом полувыведения (Т1/2) – меньше 6 часов (ацетилсалициловая кислота, диклофенак, индометацин, нимесулид) и с длительным Т1/2, который составляет свыше 10 часов (целекоксиб, ибупрофен). Т1/2 мелоксикама, например, составляет более 50 часов. Хорошо известно, что существует два различных типа ЦОГ (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и все НПВП различаются по селективности к этим ЦОГ. Есть группа неселективных НПВП, которые воздействуют на оба типа ЦОГ, и есть группа селективных НПВП, которые воздействуют преимущественно на ЦОГ-2. Например, нимесулид примерно в 10 раз более активен по отношению к ЦОГ-2, чем диклофенак. НПВП также различаются по скорости наступления обезболивающего действия. Есть НПВП с более длительным периодом «ожидания» эффекта, например целекоксиб, а есть НПВП, у которых анальгетическое действие наступает очень быстро (например, нимесулид).

    Побочные эффекты НПВП
Большое беспокойство вызывает проблема безопасности НПВП, что связано с серьезным риском развития опасных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы (ССС), желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), почек и печени. Мы знаем, что абсолютно все НПВП имеют определенную степень риска в отношении кардиоваскулярных катастроф. Также все НПВП оказывают определенное негативное влияние на функцию почек и артериальную гипертензию. Существуют факторы риска развития побочных явлений при приеме НПВП со стороны ССС: исходное повышение АД, гиперхолестеринемия, сердечно-сосудистые заболевания, сахарный диабет и курение. Поэтому перед началом применения НПВП необходимо тщательно взвесить риск и пользу от их применения для конкретного больного. Врач должен предельно внимательно рассмотреть каждую клиническую ситуацию, чтобы оценить целесообразность назначения НПВП. Основное правило при назначении НПВП – применение минимальной эффективной дозы в течение минимального промежутка времени, необходимых для достижения стойкого облегчения страданий. При этом, поскольку все НПВП имеют примерно одинаковый риск развития патологии ССС и почек, важнейшим критерием выбора должна быть безопасность в отношении ЖКТ.

    ЖКТ-осложнения, вызываемые НПВП
Весьма удачный представитель группы НПВП – нимесулид, один из наиболее популярных НПВП в Италии. Этот препарат в сравнении с другими НПВП характеризуется умеренным (можно сказать, промежуточным) уровнем риска развития осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ. Этот факт доказывают результаты метаанализа (рис. 1).

    Нимесулид показал достаточно низкий относительный риск (ОР=1,53), который был сопоставим с риском для такого селективного препарата, как целекоксиб (ОР=1,3). Такой показатель гораздо ниже, чем при применении напроксена, ибупрофена и диклофенака. 

    Гепатотоксичность нимесулида
Патология печени является редким нежелательным явлением, опасность которого возможна при применении всех НПВП. Почему же мы обращаем особое внимание на гепатотоксичность нимесулида? Данный препарат был выпущен на рынок 30 лет назад, в 1985 г. Он был зарегистрирован более чем в 20 странах Евросоюза, а в настоящее время представлен на фармакологическом рынке 15 европейских стран. 
В 2007 г. после поступление информации об отдельных случаях печеночной недостаточности, связанной с приемом нимесулида, Национальное медицинское агентство Ирландии приостановило действие регистрационного удостоверения для системных лекарственных препаратов, содержащих нимесулид. 
Тем не менее в 2009 г. после тщательного рассмотрения этой ситуации Европейское медицинское агентство (ЕМА) посчитало целесообразным сохранить регистрацию для нимесулида, поскольку установленное для этого препарата соотношение польза – риск вполне благоприятно. Правда, были внесены некоторые поправки в его инструкцию. В частности, теперь указано, что нимесулид, как и все другие НПВП, должен использоваться в минимальной эффективной дозе в течение максимально короткого промежутка времени для уменьшения риска развития нежелательных эффектов. Тогда же продолжительность курса лечения нимесулида была ограничена 15 днями, хотя через какое-то время этот 15-дневный курс можно повторять. Кроме того, были добавлены некоторые противопоказания к применению нимесулида: одновременное применение с другими потенциально гепатотоксичными веществами, алкоголизм, наркомания, лихорадка и гриппоподобные симптомы. 
В 2021 г. ЕМА в Лондоне завершило рассмотрение вопроса о препаратах, содержащих нимесулид, и постановило, что их применение должно быть ограничено только острыми состояниями, т. е. лечением острой боли и первичной дисменореи. Однако в исследовании, недавно выполненном по поручению Итальянского национального института здравоохранения, риск поражения печени, связанный с применением НПВП, был очень низким и различия между применением нимесулида и других НПВП в этом отношении отсутствуют. То же самое было доказано в другом международном популяционном исследовании, в котором принимали участие многие европейские страны, такие как Франция, Италия и др. Они регистрировали число случаев острой печеночной недостаточности, потребовавшей трансплантации печени у пациентов, которые получали НПВП и парацетамол. Результаты показали, что относительный риск этого тяжелого осложнения был очень низким. Для нимесулида количество трансплантаций печени составило всего 1,88 на 1 млн пациентов/лет. Такая же частота была характерна примерно для всех препаратов группы НПВП: кетопрофена, диклофенака, напроксена и др. И она была существенно ниже, чем при использовании терапевтической дозы парацетамола. 
Комментарии эксперта, которые были опубликованы в Current Medical Research and Opinion в 2021 г., говорят о том, что применение нимесулида характеризуется хорошей переносимостью, а общий профиль безопасности данного препарата аналогичен таковому у других НПВП, за исключением одного отличия: он гораздо менее опасен для ЖКТ. Частота осложнений со стороны печени при применении нимесулида составила примерно 0,1 на 100 тыс. пациентов, что полностью попадает в диапазон частоты гепатотоксических реакций при использовании других популярных НПВП. При этом за счет своей низкой токсичности в отношении ССС он может стать хорошей альтернативой более дорогим и более опасным в отношении кардиоваскулярных осложнений коксибам. 
Таким образом, подводя итог в отношении риска развития острой печеночной недостаточности при использовании нимесулида, мы можем сказать, что он не отличается от других представителей класса НПВП. В подтверждение этого положения мы имеем результаты проведенного в Италии когортного исследования, систематического обзора и метаанализа результатов обсервационных исследований, а также оценки частоты эпизодов трансплантации печени из-за острой печеночной недостаточности, которые мы рассмотрели выше. Существенные различия по риску гепатотоксических реакций между большинством популярных НПВП, включая нимесулид, отсутствуют. Кроме того, важным достоинством нимесулида является умеренный или низкий риск осложнений со стороны верхних отделов ЖКТ.
Все перечисленное выше сведения представляются веским научным обоснованием для дальнейшего активного использования нимесулида. Этот препарат обладает многофакторным механизмом действия на воспалительный и медиаторный тип ноцицептивной боли, характеризуется быстрым эффектом и благоприятным фармакокинетическим профилем. Нимесулид уменьшает центральную сенситизацию и подавляет нейрогенное воспаление в системе тройничного нерва. Недавно было показано, что прием нимесулида при первых признаках мигрени позволяет достичь полного устранения боли более чем у 70% пациентов, этот показатель существенно лучше, чем таковой у ибупрофена и парацетамола. У женщин, у которых приступы мигрени часто связаны с дисменореей, нимесулид может принести двойную пользу. Он также эффективен при других типах первичной острой головной боли. 
Нимесулид представляется удачным препаратом для купирования острой ноцицептивной боли, такой как острая головная боль (включая мигрень), дисменорея, острая боль в спине, боли после хирургических вмешательств и при травмах, при обострениях подагры и многих других состояниях. 

    Особенности анальгетической терапии в России и странах СНГ: сравнение с практикой других развитых стран

    Д.м.н. А.Е. Каратеев 

    НПВП – надежный и эффективный инструмент купирования острой и контроля хронической боли. НПВП оказывают серьезное влияние на различные звенья патогенеза боли. Воспаление, периферическая и центральная сенситизация, энтезопатия, неоангиогенез, фибриногенез – эти элементы развития боли подавляются с помощью НПВП. 
В настоящее время приходится видеть изменения концепции применения НПВП. Например, при остеоартрите (ОА) НПВП всегда рекомендовали использовать короткими курсами и в минимальной дозе. Однако сейчас европейские и американские эксперты издали новые рекомендации, где указано, что в ряде случаев длительное применение этих препаратов может дать лучший терапевтический результат.
Система обезболивания, условно говоря, стоит на трех китах: использовании парацетамола, опиоидов и НПВП. Однако в России парацетамол не очень любят, и наши врачи его редко используют. Опиоиды сегодня мы практически не назначаем в связи с громоздкой и неоправданно жесткой системой контроля за их медицинским использованием. По сути, вся практика терапевтического лечения боли в России держится лишь на одном ките – НПВП. 
Популярность НПВП в нашей стране четко демонстрируют данные по продажам этих лекарств. В настоящее время у нас зарегистрировано 26 международных непатентованных наименований НПВП. В 2021 г. было продано более 103 млн упаковок этих препаратов. Удивительно, но продажи парацетамола составляют лишь 4% от продаж всех НПВП. 
Давайте разберемся, какие НПВП предпочитают в России и странах СНГ. Недавно мы провели опрос более 21 тыс. пациентов, которые нуждались в приеме НПВП или уже принимали эти препараты. В основном это были пациенты с острой болью в спине и ОА. Большинство из них имели умеренный или высокий риск развития патологии ЖКТ и ССС. Часть исследования касалась той группы больных, а их было более 6000, которые уже регулярно принимали НПВП. По результатам проведенного анализа, наши пациенты наиболее часто использовали диклофенак, нимесулид и мелоксикам.
В реальной клинической практике выбрать «правильное» лекарство достаточно сложно. Не следует безоговорочно верить рекламе фирм-производителей – мы должны понимать, что идеального НПВП не существует и каждый препарат имеет достоинства лишь в приложении к конкретной клинической ситуации. 
Лечение выраженной острой боли может потребовать назначения парентеральных НПВП, таких как кеторолак. Этот препарат вошел в медицинскую практику еще в 1989 г., он хорошо знаком анестезиологам как эффективное средство для лечения послеоперационной боли, сопоставимое по анальгетическому действию с опиоидами. По результатам одной итальянской работы, кеторолак не уступал по эффективности комбинированному средству, содержащему 60 мг кодеина и 1000 мг парацетамола. Данные американского исследования показали, что у пациентов с острой болью в спине пероральный прием кеторолака по 10 мг каждые 6 часов в течение 2-х недель давал такой же эффект, как прием 60 мг кодеина и 600 мг парацетамола каждые 4–6 часов. 
Конечно, если мы планируем более длительное лечение боли, то мы прибегаем к пероральным НПВП, таким как нимесулид. 
Нимесулид – эффективный анальгетик, который обладает хорошей переносимостью и невысокой стоимостью, что является очень важным для российской практики. Продажа одного из самых популярных в России дженериков нимесулида (Найза) ежегодно составляет около 20 млн упаковок. Такой уровень реализации держится уже на протяжении многих лет. Без преувеличения можно сказать, что число больных, пролеченных этим лекарством в нашей стране, составляет десятки миллионов. 
Сегодня мы имеем собственный обширный материал об эффективности и безопасности нимесулида. Систематический обзор 16 отечественных работ, включавших суммарно около 1600 больных, показал, что такие осложнения, как артериальная гипертензия, язвы верхних отделов ЖКТ и диспепсия, существенно реже возникали на фоне приема нимесулида, в сравнении с другими НПВП. 
Несколько лет назад мы провели исследование, в котором оценили частоту выявления язв, множественных эрозий и эрозивного эзофагита у 1048 больных, которые получали нимесулид или традиционные НПВП, преимущественно диклофенак. Оказалось, что патология верхних отделов ЖКТ при использовании нимесулида определялась почти в 3 раза реже.
По данным исследования SOLT, представляющего анализ более 9479 случаев острой печеночной недостаточности, требующей пересадки печени, лишь 40 эпизодов были связаны с приемом НПВП. Ученые построили «рейтинг риска» развития острой печеночной недостаточности при лечебном использовании разных НПВП. Первое место по частоте этого осложнения среди пероральных НПВП занял ибупрофен, а нимесулид практически не отличался от диклофенака и кетопрофена. Оказалось, что все НПВП имеют примерно одинаковую, ничтожно малую гепатотоксичность, значительно меньшую, чем при использовании парацетамола. 
Важно понять, как часто тяжелые гепатотоксические реакции возникают в нашей стране. По статистике, в России ежегодно продается примерно 20 млн упаковок Найза. Каждый врач, который выявляет осложнение, связанное с конкретным лекарственным средством, должен отправить специальную форму в Росздравнадзор. Компания Доктор Реддис запросила информацию за 6 лет о количестве таких осложнений при использовании Найза со всей России. Было обнаружено всего 152 таких сообщения на 100 млн проданных упаковок Найза. Из них сообщения о поражении печени составили всего 5 эпизодов (рис. 2).

    Новая позиция на рынке НПВП – амтолметил гуацил (Найзилат). Этот препарат обладает собственными гастропротективными свойствами, т. е. представляет собой НПВП, который сам защищает ЖКТ от собственного негативного действия. Основа его защитного потенциала – способность повышать в слизистой оболочке ЖКТ концентрацию окиси азота, обладающей гастропротективными свойствами. 
Это лекарство все больше входит в клиническую практику. Есть серьезные результаты метаанализа 18 исследований, где изучалась сравнительная безопасность амтолметил гуацила и традиционных НПВП. Согласно полученным данным, он гораздо реже вызывал системные осложнения, чем такие традиционные НПВП, как индометацин, пироксикам, диклофенак и толметин. Благоприятный профиль безопасности амтолметил гуацила подтвердило исследование хорватских ученых, которые использовали его в течение 6 мес. у 180 больных с ревматоидным артритом. При этом препаратом контроля был целекоксиб, который считается «золотым стандартом» желудочно-кишечной безопасности. Оказалось, что амтолметил гуацил нисколько не уступал по безопасности целекоксибу. Преимущества Найзилата доказывает исследование, которые предприняли наши коллеги из Саратова под руководством профессора А.П. Реброва. Они исследовали эффективность и безопасность амтолметил гуацила при его применении у пациентов с болезнью Бехтерева в течение 4-х недель. И хотя половина больных имела артериальную гипертензию, при использовании нового лекарства не отмечалось негативной динамики артериального давления, что является очень важным фактом. 

    Алгоритм назначения НПВП пациентам, которые нуждаются в обезболивании
В самом начале мы должны определиться с диагнозом. Если перед нами пациент с ОА, болью в спине или локальной болью, связанной с ревматическим поражением мягких тканей, то мы понимаем, что обезболивание в этой ситуации будет главным терапевтическим вмешательством. Мы должны определиться с красными флажками, теми симптомами, которые позволяют заподозрить какое-либо опасное системное заболевание, оценить наличие локальной боли, отека и болезненного гипертонуса мышц, поскольку это будет важно для подбора обезболивающей терапии. Будет правильным, если лечащий врач использует стандартные инструменты оценки боли, такие как ВАШ или числовая рейтинговая шкала, это имеет смысл при дальнейшей оценке и документировании эффективности терапии.
Если боль расценивается как выраженная (>40 мм по ВАШ), то мы назначаем НПВП. Многие эксперты рекомендуют парацетамол, но НПВП, несомненно, эффективнее. Конечно, следует оценить противопоказания к НПВП. Наличие кровотечения, язв, эрозий, инфаркта миокарда, ишемического инсульта, сердечной недостаточности, выраженного снижения скорости клубочковой фильтрации, аллергии, воспалительных заболеваний кишечника является противопоказаниями к назначению НПВП. 
При «острейшей» боли целесообразно назначить кеторолак в виде инъекций, возможно даже внутривенное введение, с дальнейшим переходом на пероральный прием. Если планируется более долгая терапия, то более оправданно назначение нимесулида (Найза) как лекарства, обладающего доказанной эффективностью и хорошей переносимостью. Соответственно если планируется очень долгое лечение, например у пациентов с ОА, то в данной ситуации безопасность становится основным критерием выбора анальгетика, и препарат амтолметил гуацил (Найзилат) здесь находится в более выигрышной позиции. Если перед нами пациент с диспепсией, язвенным анамнезом, с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью, то в данной ситуации мы назначаем НПВП в комбинации с гастропротектором, например, прекрасно в этом случае подходит омепразол. Если у пациента есть признаки гипертонуса мышц, обоснованно дополнительное назначение миорелаксанта. 
Если боль менее выражена (менее 40 мм по ВАШ), наиболее правильно назначить парацетамол или локальные формы НПВП – например, Найз гель. Если же ситуация такова, что у пациента имеется выраженная боль, но есть противопоказания к НПВП, можно использовать трамадол, парацетамол и локальные формы НПВП. Если перед нами пациент с ОА, будет целесообразным сразу же назначить (вместе с быстродействующими анальгетиками) медленно действующее симптоматическое средство (хондропротектор).
Если через 7–14 дней боль купирована до показателя по ВАШ менее 10 мм, то обезболивающую терапию нужно прекратить. Если есть четкий клинический ответ, но боль не купирована, то терапию нужно продолжить. Если нет эффекта от НПВП, имеет смысл этот препарат заменить на другой. 
Если мы не получили четкого клинического ответа, но у больного присутствует локальное воспаление и/или выраженная локальная боль, то это повод для местного введения локальных анестетиков и стероидных гормонов. При наличии признаков болезненного гипертонуса мышц, если мы раньше не назначали миорелаксанты, мы их добавляем. 
В ряде случаев при наличии признаков центральной сенситизации (гипералгезия, аллодиния) на фоне продолжения приема НПВП целесообразно назначение прегабалина или габапентина. Необходимо понимать, что эти лекарства действуют не сразу и должно пройти время до достижения клинического эффекта.
Когда проходит еще 7–14 дней, в том случае, если боль купирована, мы прекращаем противоболевую терапию. Если она уменьшилась на 50% или более, мы ее продолжаем до полного успеха. Соответственно если эффект недостаточен, но диагноз не вызывает сомнения (например, у пациента с рецидивирующей болью в спине и недостаточным клиническим эффектом от стандартной противоболевой терапии), можно рассмотреть назначение опиоидов (трамадол без парацетамола). Так же обстоит дело, если мы не получили эффекта в течение первых 4-х недель от терапии. Целесообразно обсудить ситуацию с коллегами (неврологом, ревматологом) для выработки совместной тактики ведения больного. Конечно, не стоит забывать про другие методики контроля боли – манипуляции, физиотерапию, акупунктуру в качестве добавочной терапии на фоне приема быстродействующих анальгетиков.
Лечащий врач должен понимать, что все НПВП повышают как кардиоваскулярный, так и желудочно-кишечный риск, нет полностью безопасных препаратов данной группы. Мы представляем себе виртуальные весы: на одной чаше риск осложнений со стороны ССС, на другой – со стороны ЖКТ. Когда мы говорим о кардиоваскулярном риске, наиболее безопасным средством считается напроксен, однако он часто вызывает осложнения со стороны ЖКТ. С другой стороны, есть коксибы, которые реже вызывают ЖКТ-осложнения, но они небезопасны для ССС. Нимесулид занимает в этом случае удачную среднюю позицию. Он не идеален, но он подходит в большинстве случаев, т. к. имеет невысокий кардиоваскулярный и желудочно-кишечный риск и обладает хорошей эффективностью. То есть этот препарат подходит большинству больных.

    Механизмы развития и лечение невропатической боли

    Профессор М.Л. Кукушкин 

    Боль – биопсихосоциальный феномен, который во многом определяется не только тканевой патологией, но и психологическими факторами, социальными влияниями. Она индивидуальна, неповторима и субъективна. Ведь не существует ни одного инструмента, который позволил бы доказать наличие боли у конкретного пациента. Нет такого маркера, ни биохимического, ни электрофизиологического, ни визуализационного, который бы показал, что человек испытывает болевые ощущения. Поэтому субъективное мнение пациента является самым важным критерием. 
Лечение боли представляется сложной проблемой, поэтому совершенно оправданно, что в настоящее время сформировалось специальное направление – «медицина боли». 
Хорошо известно, что существует несколько видов боли, различных по своему происхождению и клиническим особенностям – это ноцицептивная, невропатическая и дисфункциональная боль, а также болевые синдромы, которые ранее назывались психогенными. В реальной практике боль у каждого пациента имеет индивидуальные черты и, как правило, она бывает смешанной.
В своем докладе я хочу обсудить проблему невропатической боли. Надо отметить, что значение термина «невропатическая боль» несколько изменилось с 2008 г. По современным представлениям истинная невропатическая боль возникает только тогда, когда есть поражение соматосенсорного анализатора. Из нового определения невропатической боли исчезает слово «дисфункция», которое экспертам показалось не очень конкретным. Таким образом, развитие невропатической боли является следствием прямого повреждения соматосенсорной нервной системы. 
В клинике мы часто сталкиваемся с парадоксом, когда повреждение соматосенсорной нервной системы есть, а боль тем не менее не развивается. Примером могут служить больные с диабетической периферической полинейропатией: половина из них страдают от невропатической боли, половина же испытывает гипестезию. Еще один пример – постгерпетическая невралгия. Практически все больные с Herpes zoster испытывают острую боль, поскольку у них происходит поражение периферических нейрональных структур. Однако в дальнейшем наблюдается частота развития постгерпетической невралгии не более 15–55%, в зависимости от возраста. 
Сегодня мы не раз обсуждали феномен центральной сенситизации. Как быстро она развивается? Если речь идет о повреждении ткани и ноцицептивной боли, центральная сенситизация возникает через 10 мин, что доказано экспериментально с регистрацией активности отдельных нейронов. Но развитие этого феномена четко связано с периферическим поражением. Стоит убрать воспаление, восстановить поврежденную ткань, и центральная сенситизация исчезает. Почему же она не исчезает у больных с хроническими ноцицептивными и невропатическими болевыми синдромами? Что поддерживает ее существование, когда тканевая патология уходит? Данный вопрос до сих пор не решен, и для его понимания нужно оценивать психосоциальные аспекты, которые связаны с индивидуальной стратегией поведения больного, с особенностями его эмоциональной сферы, с феноменом катастрофизации, которая существенным образом влияет на нейробиологическую основу боли, называемую сенситизацией. Именно у этих больных формируются особые нейропластические кросс-модальные связи, когда тактильные и зрительные сигналы могут провоцировать активацию ноцицептивных нейронов и вызывать болевой приступ. У данных больных также выявляется определенный полиморфизм генов, который отражает повышение возбудимости ЦНС, связанной с изменением структур кальциевых, натриевых каналов, индивидуальных особенностей синтеза нейромедиаторов и ферментов. Такое драматическое соединение нейробиологических и психосоциальных факторов у больных с повреждением соматосенсорной нервной системы формирует дисфункцию в системах, осуществляющих регуляцию болевой чувствительности, следствием которой и является длительная сенситизация ноцицептивных нейронов. Патогенез невропатической боли сложный и включает в себя изменения как в периферической, так и в центральной нервной системе (рис. 3). 

    На уровне популяции частота невропатической боли в разных странах колеблется от 6 до 8%. В России ее распространенность, по данным Российского эпидемиологического исследования, оказалась равной примерно 18% на амбулаторном приеме врачей-неврологов. Это, конечно, не истинное популяционное исследование, поскольку больные с этой патологией концентрируются не только на приеме у неврологов, но и встречаются у других специалистов. 
Диагностика невропатической боли основывается в первую очередь на клинике. Онемение, жгучий, простреливающий характер боли – это тот паттерн, который заставляет врача построить клиническую концепцию и разработать индивидуальный терапевтический подход. 
Поскольку клиника невропатической боли принципиально отличается от ноцицептивной боли, то существуют клинические подходы к ее диагностике. Для скрининга используются разнообразные шкалы, которые направлены на поиск типичных симптомов, таких как онемение, гипестезия, жгучая боль, аллодиния и т.д. Это оценка субъективных ощущений и феноменов, которые врач активно выявляет в процессе неврологического осмотра. Когда по этим показателям набирается достаточное количество баллов, мы можем говорить о невропатической боли. В России часто используется опросник DN4, включающий всего 10 вопросов, обращенных к пациенту. При наличии положительного ответа на 4 из них с частотой более 87% можно утверждать, что у пациента имеется невропатическая боль. Однако если ориентироваться на подходы, которые существуют в Европе и в мире по диагностике невропатической боли, то необходимо использовать критерии, которые были разработаны группой экспертов и опубликованы в 2008 г. Эти критерии позволяют подразделять невропатическую боль по степени клинической доказанности на 3 категории: достоверную, вероятную и возможную. Во-первых, определяется локализация невропатической боли и ее связь с нейроанатомическими особенностями иннервации того участка, где она возникла, т. е. связана ли локализация боли с определенным периферическим нервом, корешком или трактом. Во-вторых, мы выявляем возможную причину поражения соматосенсорной нервной системы: травмы нервов, инфекционное поражение нервов, повреждения вследствие онкологических заболеваний, сахарного диабета, токсического воздействия алкоголя и т. д. Наличие этих 2-х факторов позволяет говорить о том, что у больного невропатическая боль возможна. Если в процессе анализа у больного определяется неврологическая симптоматика с наличием позитивных (аллодиния, гипералгезия, дизестезия, парестезия) и негативных (снижение болевой и температурной чувствительности, выпадение рефлексов, трофические расстройства) симптомов, при наличии предыдущих факторов (локализация боли в определенной нейроанатомической зоне и выявленная причина поражения соматосенсорной нервной системы), мы можем говорить, что невропатическая боль вероятна (рис. 4). Если при этом используются методы объективизации (электронейромиография, электромиография, определение вызванных потенциалов или МРТ/КТ), которые подтверждают, что у пациента действительно есть повреждение структур нервной системы, и при этом положительны предыдущие 3 пункта (локализация, причина, неврологическая симптоматика), тогда можно говорить, что перед нами достоверная невропатическая боль, которая требует специфического лечения.

    Лечение невропатической боли 
В ходе лечения невропатической боли необходимо воздействовать на разные звенья восходящей ноцицептивной системы, подавляя проведения импульсов в периферических отделах нервного волокна, на уровне дорсальных рогов спинного мозга и центральных структур. Для этого используются разные препараты, начиная с местных анестетиков и заканчивая антиконвульсантами и антидепрессантами. Эти препараты давно используются в клинической практике. Как оказалось, далеко не все из них одинаково эффективны. Ориентируясь на Российские клинические рекомендации и международные клинические рекомендации по лечению больных с невропатической болью, которые основаны на результатах рандомизированных контролируемых клинических исследований (2006–2009 гг.), препаратами первой линии признаны антиконвульсанты: прегабалин, габапентин, карбамазепин; антидепрессанты: амитриптилин, дулоксетин и для лечения постгерпетической невралгии – 5% пластырь с лидокаином. В 2021 г. в Lancet Neurology был опубликован масштабный метаанализ, который, помимо результатов известных исследований, включал дополнительные данные фармакологических компаний, ранее закрытые от медицинской общественности. В ходе исследований для каждого препарата определялись индексы NNT и NNH, которые говорят о том, насколько эти лекарства эффективны и безопасны. Новая оценка сравнительной эффективности препаратов, используемых для лечения невропатической боли, не изменила общие выводы, сделанные 10 лет назад. Наиболее удачные показатели NNT и NNH сохранились за прегабалином, габапентином, энакарбилом (отсутствует на российском рынке), амитриптилином, дулоксетином и венлафаксином. Для других антиконвульсантов и антидепрессантов не было получено принципиально новых позитивных или негативных результатов, поэтому они остались на уровне препаратов второй линии. Помимо монотерапии перечисленными выше препаратами первой линии, была добавлена рекомендация комбинировать антиконвульсанты с антидепрессантами для повышения эффективности лечения невропатической боли. 
Таким образом, лечение этого вида боли следует начинать с монотерапии антиконвульсантом или антидепрессантом, причем доза подбирается методом титрования. Если при подборе дозы, после выхода на средний терапевтический уровень эффективность монотерапии оказывается недостаточной, можно присоединить второй препарат (антиконвульсант к антидепрессанту и наоборот). Тем самым мы достигаем более высокого результата без значительного увеличения дозы препаратов, к которому приходится прибегать в случае монотерапии. 
К препаратам второй линии, которые можно использовать при недостаточной эффективности первой группы, также относятся локальные формы с лидокаином и капсаицином, а также ботулинотерапия. 
Хотелось бы обратить особое внимание на терапевтический потенциал витаминов группы В, которые давно и активно используются в России. При анализе систематических обзоров по лечению невропатической боли можно сделать вывод, что нет фактов, которые позволили бы отвергнуть их использование. С другой стороны, нет однозначных доказательств их эффективности, полученных в ходе крупных, хорошо организованных исследований. 
Однако исходя из механизма развития невропатической боли эти препараты могут рассматриваться как важное патогенетическое средство. Витамины группы В обладают метаботропным эффектом и улучшают энергоемкость нейрональной ткани. Есть серьезные экспериментальные данные, которые указывают на способность витаминов В1, В6 и В12 оказывать антиноцицептивный и анальгетической эффект. Это не просто влияние на метаболизм и стимуляция регенерации и миелинизации нервного волокна, но и способность подавлять развитие разных типов боли – как невропатической, так и воспалительной. Одна из теорий, объясняющих причину обезболивающего действия витаминов В, связывает этот эффект с блокадой нейрональных пуриновых рецепторов и нарушением их взаимодействия с таким лигандом, как аденозинтрифосфорная кислота.
Конечно, при оценке целесообразности применения витаминов В1, В6 и В12 при лечении невропатической боли мы должны опираться на клинические данные. Имеются данные рандомизированных исследований, где доказана эффективность этих препаратов у больных с компрессионной радикулопатией, диабетической и алкогольной полиневропатией. Таким образом, витамины группы В представляются важным дополнительным средством для лечения пациентов с поражением соматосенсорной системы, а также при хронической боли в спине. 
Монотерапия витаминами В1, В6 и В12 «работает» достоверно хуже, чем комбинированное использование этих препаратов. Для повышения эффективности применения витаминов В был создан Нейробион – комбинированный препарат, содержащий все 3 витамина ( В1, В6 и В12) в правильных соотношениях, обеспечивающих наилучшую фармакокинетику. Конечно, на фармакологическом рынке есть много препаратов этой линии, которые содержат тот же самый спектр веществ. Тем не менее Нейробион имеет важное преимущество, связанное с более низкой аллергенностью. В составе многих других поливитаминных комплексов, представленных в виде инъекционных форм, имеется лидокаин, который отсутствует у Нейробиона. Еще один важный момент: некоторые поливитаминные комплексы в таблетированных формах не содержат в своем составе В12, что позиционируется как преимущество. Однако получить клинически передозировку витамина В12 невозможно при пероральном приеме в связи с уровнем биодоступности этой субстанции, не превышающей 10%, при этом у больных с алкогольной и диабетической полиневропатией, на фоне метаболических нарушений всегда имеется дефицит этого витамина. Поэтому прием В12 будет позитивно влиять на течение основного заболевания. 
Важным подтверждением преимуществ Нейробиона становится его популярность у врачей и пациентов, что можно видеть по растущим рейтингам его реализации в нашей стране.
В заключение нужно еще раз отметить, что невропатическая боль принципиально отличается от ноцицептивной и препаратами выбора для ее лечения являются габапентиноиды и антидепрессанты. Однако для повышения эффективности обезболивания и ускорения регенерации поврежденной нервной ткани целесообразно использовать в комплексной терапии комбинацию витаминов группы В, представленную в виде препарата Нейробион. 

Доклады записаны и подготовлены к печати Д.О. Орловым. Публикуются под редакцией д.м.н. А.Е. Каратеева и проф. М.Л. Кукушкина.