Лучевая терапия

Базально-клеточный рак кожи (БКРК) (синонимы: базально-клеточная карцинома, базалиома, базально-клеточная эпителиома) является одной из наиболее распространенных опухолей эпителиального происхождения у лиц европейской расы [1, 2], входит в группу немеланомных злокачественных новообразований кожи (НМЗНК) [3]. Комитет ВОЗ определяет БКРК как медленно-распространяющуюся, местно-деструирующую и редко метастазирующую опухоль, которая возникает из эпидермиса или волосяных фолликулов и в которой периферические клетки схожи с клетками базального слоя эпидермиса [4—6]. БКРК чаще возникает после многократных эпизодов повышенной и интенсивной инсоляции, преимущественно у пожилых людей [2, 5]. Очаги БКРК могут возникать практически на любом участке кожного покрова, но наиболее частой локализацией является кожа лица (в особенности углы глаз, нос, ушные раковины и височные области) и волосистой части головы [7, 25].

Частота БКРК среди злокачественных эпителиальных новообразований кожи составляет 75—96% [6, 8]. В 2009 г. показатель заболеваемости всеми немеланомными эпителиальными опухолями кожи, зарегистрированными лечебными учреждениями в России, составил 42,4 на 100 000 лиц обоих полов и занял первое место в структуре онкологической заболеваемости. С 2004 по 2009 г. наблюдается увеличение заболеваемости на 6% у мужчин и на 5,7% у женщин. Средний возраст пациентов составил 69,2 года [5, 9].

Избыточная инсоляция. По результатам большинства исследований, основным этиологическим фактором возникновения БКРК является длительное и избыточное ультрафиолетовое воздействие на кожу [5, 9, 31].

Пол. Отмечается больший уровень заболеваемости БКРК у мужчин, что, вероятнее всего, связано с особенностями профессиональной деятельности. Однако в последние годы наблюдается рост заболеваемости у женщин [5].

Возраст. Заболеваемость БКРК увеличивается с возрастом. Более 90% БКРК диагностируют у пациентов старше 60 лет [9].

Индивидуальные факторы риска: I и II фототипы кожи, рак кожи в семейном анамнезе, генетические нарушения (альбинизм, пигментная ксеродерма) [4, 10].

Иммуносупрессивные состояния: прием цитостатиков, иммуносупрессантов, хронический лимфолейкоз [3, 5].

Прочие факторы: рентгеновское и радиоактивное излучение, рубцы, ожоги, хроническое воспаление, воздействие на кожу соединений мышьяка [2, 30].

Понимание участия сигнального пути Hedgehog в развитии БКРК стало важным достижением в молекулярной биологии [3, 5].

Для БКРК характерен медленный рост опухоли [1, 5], причем наиболее активный прогресс образования наблюдают по периферии очага с явлениями клеточного апоптоза, в результате чего в центре опухоли происходит изъязвление. Со временем опухоль распространяется в глубину, при этом может происходить разрушение мягких тканей и костей [5, 8].

По строению БКРК подразделяют на поверхностный, нодулярный (узелковый), язвенный, склеродермоподобный, инфильтративный, метатипический, пигментный и фиброэпителиому Пинкуса. По гистологическому типу опухоли определяют прогноз и эффективность лечения [3, 5, 11].

Поверхностная форма характеризуется образованием розового пятна с блестящей поверхностью и приподнятыми краями. Чаще локализуется на туловище и конечностях (до 60%). Для поверхностной формы характерно доброкачественное течение: очаг БКРК длительно существует, при этом может происходить лишь медленное незначительное увеличением его по площади [5].

Нодулярный вариант составляет около 75% всех случаев БКРК. Опухоль представляет собой медленно растущее экзофитное округлое образование розового цвета с легко кровоточащей поверхностью. Наиболее частая локализация нодулярной формы БКРК (более 90%) — кожа головы и шеи [1, 5, 6].

Язвенный вариант. В результате апоптоза клеток опухоли в центральной зоне происходит разрушение очага с последующим формированием язвы с валикообразными краями, покрытой гнойно-некротическими корочками. Размеры язвы могут быть от минимальных (несколько миллиметров) до больших язвенных дефектов с глубокой инвазией и разрушением окружающих структур [1, 2, 8].

Склеродермоподобная форма характеризуется бляшковидным образованием телесного цвета с валикообразными краями и перламутровым блеском. Клинически склеродермоподобная форма БКРК напоминает рубец. Данная форма составляет примерно 6% от всех БКРК; в 95% случаев очаги локализуются на коже головы и шеи. Характерно агрессивное течение, инвазивный рост в жировую клетчатку и мышцы [5].

Инфильтративная форма образуется в результате прогрессирования нодулярной или склеродермоподобной форм БКРК, для нее характерны выраженный инфильтративный компонент, более серьезный прогноз и склонность к рецидивированию [1].

Метатипический вариант характеризуется сочетанием признаков базальноклеточного и плоскоклеточного раков кожи. Для данной формы БКРК типично наиболее агрессивное течение, возможность роста, распространения и образование регионарных и отдаленных метастазов, как при плоскоклеточном раке кожи [1].

Пигментная форма БКРК характеризуется повышенным содержанием меланина в опухоли, что затрудняет дифференциальную диагностику с меланомой кожи [1].

Фиброэпителиома Пинкуса локализуется чаще на коже поясничного отдела спины, клинически напоминает фиброэпителиальные полипы или себорейный кератоз [1].

В 80—85% случаев БКРК носит солитарный характер, в 15–20% — множественный [6]. Первично-множественная форма БКРК наблюдается в 10% случаев [12]. Невобазоцеллюлярный синдром Горлина—Гольтца проявляется возникновением множественных очагов БКРК в раннем детском возрасте, также наблюдается образование одонтогенных кист челюстей и аномалий ребер [13].

Существует три уровня диагностики БКРК: ранняя, своевременная и поздняя [14,15]. «Золотым стандартом» верификации БКРК является морфологическая диагностика. В связи с наружной локализацией опухоли и легкостью получения материала для исследования морфологическая верификация достигает 99% [5].

Диагностическими критериями БКРК при дерматоскопии служат разветвленные «древовидные» сосуды, язвы, множественные серо-голубые глобулы, серо-голубые овоидные скопления, симптом «колесных спиц», «листоподобные» структуры [5, 16].

Также для диагностики БКРК могут использоваться спектрофотометрический интрадермальный анализ (СИАскопия), флюоресцентная биомикроскопия кожи с акридиновым оранжевым и фотосенсибилизатором, ультразвуковое исследование, конфокальная лазерная сканирующая микроскопия [17].

На сегодняшний день существует большое количество терапевтических стратегий и эффективных методик лечения БКРК [2, 8]. Выбранный метод терапии должен обеспечивать полную элиминацию опухолевых клеток, сохранение функции пораженного органа и наиболее приемлемый косметический результат [8].

Выбор метода лечения зависит от ряда критериев, в частности от вида опухоли, ранее проводимых методов лечения, от навыков врача и личных качеств пациента, а также от финансовых аспектов. Также необходимо учитывать факторы, связанные непосредственно с самим опухолевым процессом: клиническая форма БКРК, гистологическая картина (признаки агрессии, тип клеток), локализация очага, наличие первичного очага или рецидива, единичный или множественный очаг, размер, глубина инвазии, длительность существования, скорость опухолевого роста, возможность определения ее границ [2].

БКРК с локализацией в центре лица и в области ушных раковин характеризуются более высокой вероятностью развития рецидива [6]. Важным фактором прогнозирования риска рецидивирования является также и размер опухоли. При определении размеров БКРК предлагают использовать различные граничные значения, наиболее часто применяют показатель «более чем (или менее чем) 2 см в наибольшем диаметре» [3]. Низкая степень дифференцировки опухоли (по сравнению с высокой) и рецидивирующий процесс (по сравнению с первичным) также являются неблагоприятными прогностическими факторами [3, 18]. При первичном БКРК рецидивы отмечаются в 1,2—42,9% случаев, при рецидивном — в 4,8—80% [3, 17].

Вероятность развития рецидива БКРК зависит от выбранного метода лечения. Для определения наиболее эффективной тактики терапии в каждом конкретном случае были разработаны две концепции «низкого риска» и «высокого риска» вероятности развития рецидива БКРК (табл. 1) [2].

Существующие методы лечения БКРК можно разделить на две большие группы: хирургические и нехирургические (табл. 2) [8].

Хирургическая эксцизия. Основной целью любого метода лечения БКРК является полная элиминация опухолевых клеток, в связи с чем при хирургическом иссечении обязательно проводят изучение краев резекции. Их определение зависит от размеров опухоли, ее анатомической локализации, от клинических проявлений, наличия изъязвления и от видимой глубины инвазии. Общепринятым считается отступ 5 мм от видимой границы очага [1, 5, 19, 20]. После хирургического иссечения частота рецидива выше при рецидивных опухолях, поражениях большого размера (более 10 мм) и при локализации опухоли на коже носа, век и ушных раковин [21]. При местно-деструирующем росте БКРК необходимо проведение более широкого иссечения, а в последующем потребуется выполнение реконструктивно-пластической операции. От правильного определения истинных границ опухоли зависит радикальность ее элиминации и частота рецидивирования в послеоперационном периоде [21].

1. Поверхностная форма (менее 2 см).

2. Узелковая форма (менее 2 см).

3. БКРК с четкими границами.

4. Первичные БКРК.

5. Локализация очагов на туловище, конечностях.

1. Размер опухоли более 2 см.

2. Преклонный возраст пациента.

3. Непереносимость обезболивающих средств.

4. Невозможность полного удаления опухоли из-за ее особой локализации (область вокруг глаз, нос, ушная раковина).

5. Рецидивирующий БКРК.

6. Пациенты, принимающие антикоагулянты.

Операция по Мохсу считается одним из стандартных и эффективных методов лечения БКРК [5]. Преимущество метода заключается в том, что опухоль удаляется полностью, при этом окружающая здоровая ткань максимально сохраняется. При операции по Мохсу происходит послойное удаление БКРК, при этом проводят гистологическое исследование криостатных срезов каждого удаленного слоя опухоли [1]. Эффективность операции по Мохсу при первичном БКРК составляет 98%, а при рецидивирующем — 95% [2, 5, 10].

1. Крупный размер опухоли (более 2 см).

2. Рецидивирующий БКРК.

3. Молодой возраст пациента.

4. Склеродермоподобная форма.

5. Инфильтративная форма.

6. Зона повышенного риска рецидивирования (угол глаза, носогубная область, крылья носа, ушные раковины, веки, периорбитальная область, кожа волосистой части головы).

7. Нечеткие границы опухоли.

8. Признаки агрессивного характера БКРК при гистологическом исследовании.

Электрокоагуляцию и кюретаж применяют наиболее часто при лечении БКРК. Данные методики характеризуются рядом преимуществ, а именно: простотой выполнения и быстрым достижением результата. К их существенным недостаткам относятся отсутствие гистологического контроля, риск повреждения нервов, сосудов и связок, высокая вероятность формирования гипертрофических рубцов, зон гипопигментации, что в целом обеспечивает недостаточный косметический результат [2]. После проведения электрокоагуляции и кюретажа наблюдается высокая степень развития рецидивов (до 40%) [2].

1. Поверхностная форма (менее 2 см).

2. Первичный БКРК.

3. Локализация вне зоны повышенного риска рецидивирования.

1. Инфильтративная форма.

2. Склеродермоподобная форма.

3. Большие размеры (более 2 см).

4. Рецидивирующий БКРК. Очаги с нечеткими границами.

5. Локализация в зоне повышенного риска рецидивирования.

6. Пациенты с кардиостимулятором.

Криодеструкция. При аппликационной криодеструкции, в отличие от аэрозольной, глубина воздействия не превышает 10 мм, в связи с чем может использоваться только при лечении поверхностной формы БКРК. Криодеструкцию проводят в несколько циклов, экспозиция обычно составляет от 20 до 170 с и определяется анатомической локализацией и клинической формой очага. Криодеструкцию проводят с захватом 1,0—1,5 см визуально здоровой кожи вокруг очага [1, 23, 24]. Преимуществами метода являются возможность проведения процедуры в амбулаторных условиях, незначительная болезненность и удовлетворительные косметические результаты; к недостаткам — отсутствие гистологического контроля полноты воздействия, вероятность развития нарушений пигментации, рубцов, нейропатий, участков стойкого облысения [1]. Рецидивы после криодеструкции при первичном БКРК составляют 4—9%, при рецидивирующем — 13—22% [2].

1. Поверхностная форма (до 2 см).

2. Микронодулярная форма.

3. Язвенная форма.

4. Пожилые пациенты.

5. Множественные БКРК.

1. Макронодулярная форма.

2. Инфильтративная форма.

3. Склеродермоподобная форма.

4. Размер опухоли больше 2 см.

5. Локализация в зоне повышенного риска рецидивирования.

6. Криоглобулинемия.

7. Криофибриногенемия.

8. Холодовая агглютинация.

9. Феномен Рейно.

10. Аутоиммунные заболевания.

Лазеротерапия характеризуется эффективностью и хорошим косметическим результатом при воздействии на очаги БКРК размером 1,0—2,0 см в диаметре [1]. При лазеротерапии используют различные установки, работающие в импульсном (неодимовый лазер) или в непрерывном (СО2-лазер) режимах. Механизм метода заключается в появлении в зоне воздействия локального коагуляционного некроза тканей с четкими границами. При использовании неодимового лазера при первичных опухолях рецидивы составляют 1,1—3,8%, при рецидивных — 4,8—5,6%. При использовании СО2-лазеров эти показатели достигают 2,8% и 5,7—6,9% соответственно [1, 26].

1. Поверхностная форма (до 2 см).

2. Множественные очаги.

3. Рецидивирующий БКРК.

4. Локализация БКРК в труднодоступных местах.

1. Размеры опухоли более 2 см.

2. Склонность к образованию келоидных рубцов.

3. Локализация в периорбитальной области.

Лучевая терапия. В последние годы применение лучевой терапии снизилось в связи с патогенетической значимостью радиации и инсоляции в развитии БКРК и его рецидивов [22, 26]. Также для метода характерен ряд недостатков: лучевой дерматит, рубцовая алопеция, дистрофия кожи, нарушения пигментации, пойкилодермия. При первичном БКРК рецидивы после лучевой терапии возникают в 1,2—6,9% случаев, а при рецидивном — в 14—48% случаев [1].

1. Поверхностная форма.

2. Локализация в зонах повышенного риска рецидивирования.

3. Пожилой возраст.

4. Неблагоприятные клинические проявления.

1. Нодулярная форма.

2. Склеродермоподобная форма.

3. Кровоточащие язвенные БКРК.

4. Синдром Горлина—Гольтца.

5. Большой размер опухоли (более 5 см).

6. Юношеский и молодой возраст (до 45 лет).

7. Множественные очаги.

8. Тяжелая сопутствующая соматическая патология.

9. Локализация опухоли на рубцово-измененной коже и над хрящевой тканью.

При местной химиотерапии БКРК используют 5% фторурациловую, 30—50% проспидиновую мази, 5—10% фторафуровую, 0,5—10% омаиновую (колхаминовая), 30% глицифоновую мази или эмульсию фторурацила [27]. Мазь наносят на очаг тонким слоем с захватом около 5 мм клинически неизмененной кожи на сутки под окклюзионную повязку. Курс лечения зависит от формы БКРК и в среднем составляет 14—21 день [27]. При применении цитостатических мазей могут наблюдаться интоксикация и длительное заживление образовавшихся язв [1, 27]. Эффективность метода довольно низкая (60—78%), а степень рецидива высокая [2].

1. Поверхностная форма.

2. Рецидивирующие БКРК.

3. Больные преклонного возраста, имеющие противопоказания к другим методам лечения.

1. Нодулярная форма.

2. Склеродермоподобная форма.

3. Инфильтративная форма.

Системная химиотерапия при БКРК характеризуется низкой эффективностью. Иногда системную химиотерапию назначают перед проведением криодеструкции или хирургического иссечения опухоли с целью уменьшения исходных размеров очага. Также возможно применение системных цитостатических препаратов (5-фторурацил) для внутрикожных или подкожных инъекций в очаг и в окружающую зону здоровой кожи [27].

1. Рецидивирующий БКРК.

2. Язвенная форма.

3. Первично-множественные БКРК.

1. Тяжелая сопутствующая патология.

2. Иммунодефицитное состояние.

Интерферонотерапия характеризуется местным или системным применением иммуномодулирующих препаратов. Применяют рекомбинантные интерфероны — альфа-2β-реаферон, виферон (Россия), интрон, А (США), местный иммунотропный препарат крем имиквимод. После проведения интерферонотерапии отмечается регресс большинства опухолей [1, 7]. Однако метод характеризует ряд побочных эффектов: общая слабость, энцефалопатия, анорексия, психомоторные нарушения, транзиторная лейкопения, тромбоцитопения, тошнота, нарушение вкуса, диарея. Широкое применение крема имиквимод ограничено возникновением таких побочных эффектов, как выраженная воспалительная реакция, невозможность использования на чувствительных участках кожи, системные побочные реакции. Также к недостаткам интерферонотерапии относят высокую стоимость проводимой терапии и относительно низкую степень излеченности [7].

1. Отказ пациентов от хирургического лечения.

2. Язвенная форма.

3. Поверхностная форма.

4. Нодулярная форма.

5. Наличие неоперабельных крупных БКРК.

Ингибиторы Hedgehog сигналинга. С мутациями генов сигнального пути Hedgehog ассоциировано большинство случаев БКРК [28]. В 2021 г. FDA (Food and Drug Administration, Управление по контролю за продуктами и лекарствами, США) был одобрен препарат висмодеглиб для лечения распространенного БКРК у взрослых пациентов. Препарат обладает низкой токсичностью и избирательным механизмом действия [29]. Наиболее частыми нежелательными явлениями при приеме висмодеглиба бывают мышечные спазмы, алопеция, изменение вкусовых ощущений, потеря массы тела, усталость, тошнота, рвота, диарея, констипационный синдром, артралгии, гипонатриемия, тератогенный эффект.

1. Метастатический БКРК.

2. Рецидивирующий БКРК.

3. Местно-распространенный БКРК у пациентов, не подлежащих хирургическому или лучевому лечению.

Лазероиндуцированная термотерапия (ЛИТТ). Метод находится в стадии разработки. Он заключается в избирательном прогревании опухоли с использованием энергии лазерного излучения. В ответ на гипертермию в сосудах опухоли наблюдаются спазм и микротромбозы, что приводит к гипоксии, а в окружающих здоровых тканях в ответ на прогревание происходит вазодилатация, увеличение объемной скорости кровотока и теплоотдачи. Таким образом, уже при температуре 42,5 °С происходит избирательный перегрев опухолевых клеток с их последующей гибелью. Метод ЛИТТ и его комбинации с лучевой и химиотерапией широко обсуждаются в мировой научной литературе. На данный момент имеются единичные сообщения об эффективности ЛИТТ при нодулярной и поверхностной формах БКРК [6].

Фотодинамическая терапия (ФДТ) представляет собой эффективный и неинвазивный метод лечения БКРК с отличными косметическими результатами, основанный на селективном фотодинамическом повреждении опухолевых клеток в ходе фотохимических реакций. Основным компонентом фотодинамической реакции является фотосенсибилизатор (ФС) — вещество, повышающее чувствительность тканей к свету. ФС бывают системными и местными [34]. К системным ФС 1-го поколения относят производные гематопорфирина: фотофрин (США), фотогем (Россия), фотосан (Германия), и характеризующиеся низким коэффициентом накопления в опухолевых клетках и фототоксичностью. Более перспективными считаются ФС 2-го поколения: фотодитазин (Россия), фотолон (Белоруссия), радахлорин (Россия), фоскан (Германия), аминолевулиновая кислота (АЛК) (Норвегия). Однако при использовании всех системных ФС развивается серьезный побочный эффект в виде длительной фотосенсибилизации всего кожного покрова, которого в свою очередь не наблюдается при использовании местных ФС [30, 32]. Синтез липофильных эфиров АЛК позволяет увеличить селективность ФС и его пенетрацию при проведении ФДТ [32, 33]. Одним из наиболее эффективных и современных местных фотосенсибилизаторов является метиламинолевулиновая кислота (МАЛК), которая выпускается в виде крема метвикс («Галдерма», Швейцария). Фотодинамическая терапия с метиламинолевулиновой кислотой (МАЛК-ФДТ) по сравнению с криодеструкцией и хирургическим иссечением характеризуется достижением более приемлемого косметического результата. В качестве источника света при МАЛК-ФДТ используют лампу, излучающую холодный видимый свет в красном спектре. Дозы световой энергии при ФДТ различных форм БКРК делятся на минимальные, средние и максимальные, которые в свою очередь зависят от размера и локализации очага. Применение МАЛК приводит к селективному увеличению количества порфиринов (сенсибилизаторы) в опухолевых клетках, в результате чего последние становятся чувствительными к свету. А в здоровых клетках, напротив, содержание фотоактивных порфиринов незначительное. При воздействии на опухолевые клетки красным светом происходит активация фотоактивных порфиринов. После активации светом в присутствии кислорода в результате взаимодействия с проактивными порфиринами нетоксичный триплетный кислород переходит в более активное состояние, образуя так называемый «синглетный» кислород, обладающий выраженным цитотоксичным действием, что приводит к селективному разрушению опухолевых клеток. Эффективность фотодинамической терапии при БКРК обеспечивается за счет трех механизмов: повреждения сосудов опухоли, цитотоксичности фотохимической реакции и за счет формирования иммунного ответа вокруг опухоли [30, 34]. Эффективность ФДТ зависит от формы БКРК, ее размеров, от вида используемого ФС и составляет 73—95%. Цитотоксический эффект зависит от концентрации ФС и глубины проникновения света в опухолевую ткань [33, 35].

МАЛК-ФДТ является современным и эффективным методом лечения БКРК и обладает рядом существенных преимуществ: селективностью поражения исключительно опухолевых клеток, органосохраняющим эффектом, возможностью удаления очагов в труднодоступных местах, возможностью многократного применения, косметически более приемлемым эффектом, отсутствием тяжелых местных и системных осложнений, возможностью проведения лечения пожилым людям и больным с тяжелой сопутствующей патологией, возможностью проведения процедуры в амбулаторных условиях. Кроме того, во время одного лечебного сеанса можно проводить обработку нескольких очагов поражения [33—35].

1. Поверхностная форма.

2. Микронодулярная форма.

3. Пожилые пациенты с сопутствующей патологией.

4. Зоны повышенного риска рецидивирования.

1. Склеродермоподобная форма.

2. Повышенная чувствительность к компонентам ФС.

3. Порфирия.

4. Аллергические реакции к арахисовому маслу.

Учитывая известные факторы риска развития БКРК, наиболее эффективной мерой профилактики является ограничение повреждающего воздействия на кожу ультрафиолетового облучения: соблюдение адекватного солнечного режима, применение солнцезащитных средств и солнцезащитной одежды, отказ от искусственных способов получения загара (солярий). Также необходимо применение индивидуальных средств защиты кожных покровов при работе с химическими реагентами и источниками излучения. Важно избегать многократного повреждения кожных покровов и адекватно санировать очаги хронического воспалительного процесса.

Практическому врачу в его повседневной практике необходимо эффективно и своевременно проводить дифференциальную диагностику новообразований кожи, в частности различных форм БКРК, с целью подбора оптимального и наиболее эффективного метода лечения в каждом конкретном клиническом случае, с учетом возможности достижения косметически наиболее приемлемого результата и низкой вероятности развития рецидивов (табл. 3).