1. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Фармакология изучает взаимодействие лекарства с организмом. Для
клинической практики важен лишь результат взаимодействия. Его оценка имеет
многоуровневую природу: больному стало лучше (хуже) – организменный уровень,
артериальное давление понизилось (повысилось) – системный (органный, тканевой)
уровень, активность фермента повысилась (понизилась) – молекулярный уровень,
активный центр фермента блокирован (раскрыт) – субмолекулярный уровень. Можно
выделить и еще ряд уровней – клеточный, субклеточный, например,
мембранный и другие. Естественно, клиническая эффективность лекарств – улучшение
состояния больного отражает все нижележащие уровни взаимодействия, начиная с
субмолекулярного.

Суть действия лекарства – образование комплекса с биосубстратом
(субмолекулярный и молекулярный уровни). Чем активнее образуется такой комплекс,
чем выше его концентрация, тем сильнее действует
лекарство. Скорость комплексирования пропорциональна концентрации лекарства.
Отсюда быстрота и сила эффекта зависят не от абсолютного количества поступившего
в организм лекарства, а от концентрации в месте возможного образования его
комплекса с биосубстратом.

С середины XX столетия в фармакологии выделены два основных раздела –
фармакодинамика и фармакокинетика.

Под фармакокинетикой понимают совокупность процессов; ведущих к
созданию в организме, ткани, органе, клетке достаточной для образования
комплекса с биосубстратом концентрации лекарства. Речь идет о всасывании,
распределении, превращениях и выведении лекарства.

Фармакодинамика рассматривает механизм, характер и вид действия
лекарственного препарата. Она описывает изменение функций клеток, органов,
тканей, организма в ответ на введение лекарства.

Подвал идет здесь

Поскольку действие лекарств обусловлено образованием комплекса
лекарство-биосубстрат, оно зависит от химической структуры, физико-химических
свойств лекарства и его концентрации в локусе возможного появления
комплекса.

Для многих групп лекарств, если не для всех. установлена связь химической
структуры и активности. Имеет значение качество, количество и расположение
атомов в молекуле. Например, введение фтора в молекулу
глюкокортикоидов приводит к увеличению их противовоспалительной активности.
Изменение длины алифатической углеводородной цепи в ряду барбитуратов может
оказать влияние на их активность и длительность действия и т.д. Существенно
различается активность геометрических, оптических и пространственных изомеров.
Так, для большинства лекарств левовращающие изомеры активнее правовращающих,
транс-изомеры активнее цис- изомеров и т.д.

Для проявления действия лекарств важное значение имеют и их физико-химические
свойства: ионизация, диссоциация, растворимость, в том числе в системе
масло/вода и др. От констант диссоциации, ионизации, растворимости препаратов,
их гидро- или липофильности зависит всасывание и прохождение через клеточные
мембраны, что сказывается на активности и токсичности препарата.

Во многом сила и характер действия лекарственных препаратов, скорость
наступления и длительность эффекта зависят от дозы (концентрация – производное
дозы с поправками на фармакокинетику). Доза – количество лекарства, введенное в
определенный период времени. Доза обычно указывается в весовых (грамм) или
объемных (миллилитр) единицах. Для препаратов, действующие начала которых трудно
выделить в чистом виде, или препаратов, содержащих сумму действующих начал, доза
указывается в биологических единицах действия (ЕД). Количество вещества на один
прием называют разовой дозой или просто дозой. Для каждого препарата имеется
минимально действующая или пороговая доза, при снижении которой эффект не
наблюдается. В практике обычно применяются средние терапевтические дозы, которые
дают оптимальный эффект и не опасны для больного. Если средние терапевтические
дозы у данного больного не дают эффекта, можно их увеличить до высшей
терапевтической дозы, указанной для сильнодействующих и токсических препаратов в
Государственной Фармакопее. При превышении высшей терапевтической дозы могут
развиться токсические эффекты. Диапазон между минимальной терапевтической и
минимальной токсической дозами обозначают как широту терапевтического действия и
количественно выражают отношением токсической дозы к терапевтической. Чем больше
широта терапевтического действия препарата, тем меньше вероятность передозировки
и возникновения токсических эффектов. Дозы, вызывающие смерть, называют
смертельными или летальными.

Большинство лекарств назначается в течение суток несколько раз, поэтому
существует понятие “суточная доза”. Выбор разовой и суточной дозы
зависит от индивидуальных особенностей организма (возраст, пол, масса тела,
состояние желудочно-кишечного тракта, печени, почек, кровообращения,
эндокринного аппарата и т.д.), пути введения препарата, состава пищи,
одновременного применения других лекарств и т.д.

Индивидуальная чувствительность к лекарствам, особенно при повторном
применении, в значительной мере обусловлена различиями в их фармакокинетике.
Так, при пониженной способности к биотрансформации лекарств у пациентов,
суточная доза должна быть уменьшена, в противном случае возможно накопление
лекарств в организме.

При применении химиотерапевтических средств для лечения инфекционных
заболеваний возникает необходимость быстрого создания высокой концентрации
препарата в крови и органах, поэтому первая доза препарата превышает среднюю
терапевтическую – так называемая “ударная доза”. Для этих препаратов
указывается также “курсовая доза”, т.е. доза на курс
лечения.

При выборе дозы учитывается возраст больного. Детям и пожилым пациентам в
большинстве случаев дозы уменьшаются (даже в перерасчете на кг массы тела). У
детей с возрастом не только меняется масса тела, но и формируются функциональные
системы, определяющие фармакокинетику препарата (изменяется скорость
метаболизма, экскреции, проницаемость гистогематических барьеров). Так, детям до
5 лет противопоказано применение морфина (из-за незрелости гематоэнцефалического
барьера), местное использование дикаина (из-за большой проницаемости слизистых
оболочек и повышенной чувствительности к токсическому эффекту препарата). У
пожилых людей также меняется фармакокинетика лекарств – замедляется всасывание,
снижается функциональная активность многих органов и систем, участвующих в их
биотрансформации и экскреции.

Реакция организма на лекарства зависит и от пола пациента. Ее формирование в
большей степени определяется гормональным фоном (поэтому с возрастом, когда
снижается активность половых желез, половые различия в действии лекарств почти
исчезают). Кроме того, в мужском организме (по сравнению с женским) превалирует
мышечная ткань, метаболически намного более активная, чем подкожная жировая
клетчатка (более выраженная у женщин). Поэтому мужской организм менее
чувствителен к никотину, стрихнину, морфину и некоторым другим препаратам.

Наличие в организме патологии может оказывать влияние на проявление действия
лекарств. Например, при заболевании печени и почек уменьшается скорость
биотрансформации и выведение лекарств из организма, а, следовательно, при
назначении обычной дозы концентрация лекарства будет выше и эффект сильнее,
вплоть до токсического. Существуют и другие варианты изменения чувствительности
пациента к лекарствам в условиях патологии. Так, жаропонижающие средства
действуют только при повышенной температуре. Нарушения функции щитовидной железы
влияют на чувствительность миокарда к адреналину. Реакция центральной нервной
системы на психотропные средства варьирует в зависимости от характера, глубины
ее поражений и типа нервной деятельности человека.

Необычная реакция у пациента на первое применение лекарственного вещества
может быть связана с генетическим дефектом (например, отсутствие биосубстрата,
специфичного для данного препарата, нарушение синтеза фермента, инактивирующего
лекарство и др. Ее называют идиосинкразией. Сохраняется она на всю жизнь и
передается по наследству.

Неблагоприятные внешние условия (стресс, ионизирующая радиация, воздействие
магнитного поля, метеорологические условия, химические агенты и др.), как
правило, изменяют активность и токсичность лекарственных препаратов, влияя на их
фармакокинетику. Фармакокинетика отвечает и за давно замеченные колебания
действенности лекарств в зависимости от времени суток, лунного календаря,
времени года и т.д. (новолуние, солнечное затмение, приливы и отливы океана).
Так, активность и токсичность нейротропных, вазотропных, кардиотропных,
гормональных и других средств в разное время суток может различаться в 1,5-2
раза.