Паранеопластический артрит: этиопатогенез – клинико-диагностические параллели
ЛЕКЦИИ
УДК 616.72-002-031.13
ПАРАНЕОПЛАСТИЧЕСКИЙ АРТРИТ: ЭТИОПАТОГЕНЕЗ –
КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ ПАРАЛЛЕЛИ
В.Т. Ивашкин1
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова
Ключевые слова: паранеопластический артрит, этиопатоге-нез, клиника, диагностика
Key words: paraneoplastic arthritis, clinic, diagnostics
Паранеопластический артрит относится к па-ранеопластическим реакциям, под которыми подразумевают неонкологические заболевания и синдромы, возникающие в организме под влиянием опухолевого роста, причем не вследствие прямого локального действия неоплазмы или ее метастазов на органы и ткани либо побочного действия химиотерапии и сопутствующих инфекций, а в результате влияния на метаболизм, иммунную, эндокринную и другие системы организма. В целом тот или иной паранеопластический синдром диагностируют у 7—10% больных со злокачественными новообразованиями. Связь злокачественных новообразований с пара-неопластической реакцией подтверждается быстрой регрессией или полным исчезновением последней после радикального удаления опухоли (если отсутствуют метастазы или другие синхронные опухоли в том же или другом органе) и появлением вновь тех же ревматических симптомов при рецидиве неоплазмы или ее метаста-зировании.
В патогенезе паранеопластических реакций могут принимать участие:
а) иммунные реакции;
1 Ивашкин Владимир Тимофеевич, академик РАМН, профессор, д-р мед. наук, тел: 4(499)248-36-10.
б) прямое токсическое действие опухолевых субстанций на те или иные ткани;
в) обменные нарушения, вызываемые опухолью — гиперкальциемия, гиперурикемия, потребление растущей опухолью компонентов, необходимых для нормального функционирования и структурной целостности здоровых тканей;
г) эктопическая продукция гормонов и гор-моноподобных субстанций, например адрено-кортикотропного или антидиуретического гормона, рилизинг-фактора, гормона роста, па-ратгормона, инсулиноподобного фактора роста, эритропоэтина. Не исключается и возможная роль активации латентной вирусной инфекции в развитии ревматических воспалительных реакций у больных злокачественными новообразованиями.
Паранеопластические ревматические реакции возникают главным образом при низкодиф-ференцированных злокачественных новообразованиях эпителиального происхождения (рак различной локализации) и опухолевом поражении иммунной системы (тимомы, лимфомы). При этом наряду с паранеопластическими реакциями, имитирующими самые различные ревматические заболевания, может наблюдаться ряд других органных и системных паранеоплас-тических проявлений. В большинстве случаев причиной паранеопластических ревматических
реакций служат бронхогенный рак легкого и не-фрокарцинома, а также рак молочной железы, яичников, матки, предстательной железы, желудка и толстой кишки, существенно реже — рак пищевода, поджелудочной железы, печени, желчного пузыря, глотки, мочевого пузыря, щитовидной железы, надпочечников, яичек, кожи (меланома) и др.
У разных больных один и тот же паранеоп-ластический ревматический синдром может быть признаком опухоли различной локализации и неодинакового морфологического строения и, наоборот, при опухолях одной и той же локализации и сходного морфологического строения могут быть различные ревматические проявления. Более того у одного и того же больного последовательно возникающие на протяжении жизни (метахронные) опухоли разной локализации способны вызывать различные паранеоп-ластические ревматические синдромы. Для рецидивирующих и метастазирующих опухолей характерна однотипность ревматических симптомов с исходной опухолью. В некоторых случаях они возникают после оперативного лечения злокачественного новообразования (в том числе иногда через несколько лет), что может быть связано с развитием метастазов первичной опухоли либо с появлением нового очага злокачественного роста той же или другой локализации.
Неопластический процесс может стать причиной как острой, так и хронической воспалительной реакции с патологическим изменением соединительной ткани и сосудов в разных органах и системах. Спектр паранеопластических ревматических симптомов и синдромов самый разнообразный — от локальной (в виде артрал-гии или артрита) до системной воспалительной реакции. В одних случаях они возникают одновременно с развитием неопластической трансформации, в других — на фоне уже клинических проявлений злокачественного новообразования, иногда предшествуют возникновению его местных симптомов за несколько месяцев или даже 1—2 года.
Считается, что в основе большинства пара-неопластических ревматических проявлений лежат гиперергические иммуновоспалительные реакции реагинового, иммунокомплексного либо аутоиммунного типа на метастазирующие зло-
качественные клетки или поступающие в кровоток «чужеродные» опухолевые антигены, возможно, перекрестно реагирующие с антигенами нормальных тканей. Кроме того, в развитии па-ранеопластического иммунного воспаления может иметь значение образование в нормальных тканях неоантигенов под влиянием циркулирующих продуктов обмена неоплазмы. Полагают, что характер паранеопластических ревматических проявлений определяется как антигенными свойствами опухоли, так и индивидуальными иммунными реакциями больного, в частности генетически детерминированным или приобретенным дисбалансом основных звеньев иммунной системы. Участие иммунных реакций в развитии паранеопластических ревматических симптомов и синдромов подтверждается их наличием не только при висцеральном раке, но и при новообразованиях иммунной системы, в частности при тимоме, лимфолейкозе, волоса-токлеточном (Т-клеточном) лейкозе, лимфоме, лимфосаркоме, лимфогранулематозе и парапро-теинемических гемобластозах.
Обсуждается также роль общности этиологических факторов и генетической предрасположенности в развитии ревматических заболеваний и неопластического процесса, по меньшей мере опухолевых заболеваний иммунной системы, в пользу чего свидетельствуют наблюдения о трансформации синдрома Шегрена в В-кле-точную лимфому.
Определенную роль в развитии паранеоплас-тических ревматических реакций, вероятно, играет непосредственное действие биологически активных веществ, выделяемых опухолевыми клетками. Полагают, что иммунологические сдвиги в организме могут быть на самой ранней стадии злокачественной трансформации тканей, когда новообразование ввиду незначительного размера при исследовании еще не определяется. Описаны злокачественные новообразования у больных, в течение многих лет страдавших хроническими воспалительными ревматическими заболеваниями, например ревматоидным артритом или диффузным заболеванием соединительной ткани. Считается, что эти случаи могут быть связаны с длительной предшествующей имму-носупрессивной терапией, развившимися в результате ревматического воспаления фиброзом
и эпителиальной перестройкой органов, а также генетической предрасположенностью к заболеваниям обоих типов. Кроме того, имеет значение, вероятно, увеличение продолжительности жизни больных с хроническими ревматическими заболеваниями в условиях современной адекватной терапии: больные доживают до «ракового возраста», и злокачественная опухоль возникает как вторая болезнь. Однако наблюдаются случаи, когда симптомы ревматического заболевания, длительно существовавшего до развития злокачественной опухоли, исчезали после радикального ее удаления.
Клиника. Поражение суставов у онкологических больных иногда проявляется лишь упорной артралгией, которая в ряде случаев сочетается с тендинитом, миалгией, оссалгией. В других случаях возникает манифестный артрит, ведущий механизм патогенеза и клиническая картина которого у разных больных могут быть неодинаковыми.
Чаще возникает артрит, обусловленный иммунным синовитом. При этом клиническая картина суставного синдрома может напоминать таковую как при реактивном, так и при ревматоидном артрите. В первом случае развивается асимметричный олигоартрит, реже моноартрит, с поражением крупных суставов преимущественно нижних конечностей, во втором — симметричный полиартрит с вовлечением мелких суставов кистей и стоп. У некоторых больных наблюдаются подкожные ревматоидные узелки и ревматоидный фактор в сыворотке крови, а при затяжном течении артрита — эрозивные изменения суставных поверхностей эпифизов. Изредка паранеопластический суставной синдром протекает с поражением позвоночника по типу анкилозирующего спондилоартрита (болезнь Бехтерева). Воспалительные изменения суставов, в том числе возникающие раньше манифестации злокачественного новообразования, сопровождаются общей интоксикацией, ускорением РОЭ и повышением острофазовых показателей.
При некоторых злокачественных новообразованиях наряду с паранеопластическим артритом может развиться синдром Мари—Бамбергера (гипертрофическая остеоартропатия). Основное проявление данного синдрома — своеобразная
деформация пальцев обеих рук по типу барабанных палочек вследствие колбовидного утолщения концевых фаланг. Происходят также изменения ногтей в виде часовых стекол: они становятся тусклыми, приобретают форму полусферы и напоминают выпуклое стекло у старинных часов-брегетов. При этом боль в пальцах отсутствует. Сочетание обоих признаков носит название «пальцев Гиппократа».
В основе указанных изменений лежат пролиферация фибробластов, разрастание коллагена и отек мягких тканей, обусловленные местной тканевой гипоксией, нарушением вегетативной иннервации и, возможно, воздействием продуктов опухолевых клеток. Наряду с пальцами Гиппократа появляется периостит концевых отделов длинных трубчатых костей (чаще предплечий и голеней), а также костей кистей и стоп. В местах периостальных изменений могут отмечаться выраженная оссалгия или артралгия и локальная пальпаторная болезненность, а при рентгенологическом исследовании — двойной кортикальный слой, обусловленный узкой плотной полоской, отделенной от компактного костного вещества светлым промежутком (симптом «трамвайных рельсов»).
В большинстве случаев причиной паранеоп-ластического синдрома Мари—Бамбергера служит рак легких, реже другие первичные интра-торакальные опухоли, в частности доброкачественные новообразования легких, мезотелиома плевры, тератома, липома средостения. Изредка синдром Мари—Бамбергера встречается при раке желудочно-кишечного тракта, лимфоме и лимфогранулематозе с метастазами в лимфатические узлы средостения. В то же время метастатическое поражение легких при опухолях другой локализации не приводит к возникновению этого синдрома. Вместе с тем синдром Ма-ри-Бамбергера может встречаться при ряде хронических неонкологических заболеваний. Однако характерные изменения пальцев в этих случаях развиваются постепенно, несколько лет при относительно удовлетворительном общем состоянии пациента. При раке легких формирование пальцев Гиппократа происходит в течение нескольких недель или месяцев, причем иногда наряду с артритом оно может предшествовать клиническим проявлениям неопластического
процесса. Иногда гипертрофическая остеоартро-патия бывает единственным паранеопластичес-ким ревматическим синдромом. При этом помимо проявлений основного патологического процесса (если он имеется) наблюдаются общая интоксикация, нарастающее исхудание, значительное ускорение РОЭ. После радикального оперативного лечения раковой опухоли синдром Мари—Бамбергера в течение нескольких месяцев исчезает.
У некоторых больных паранеопластический артрит сочетается с апоневрозитом — узелковым утолщением ладонного апоневроза в сочетании с болезненной сгибательной контрактурой пальцев, напоминающей таковую при системной склеродермии. Сходство с системной склеродермией придает также наличие типичного для данного заболевания синдрома Рейно — преходящего спазма пальцевых артерий под воздействием охлаждения, травматизации, психоэмоционального перенапряжения и других факторов. При этом внезапно возникает выраженная бледность дистальных отделов пальцев кистей, реже стоп, которая вскоре сменяется цианозом и похолоданием пальцев с болью и парестезией.
Рак верхушки легкого (опухоль Панкоста), реже злокачественные опухоли другой локализации могут приводить к развитию синдрома плечо-кисть (рефлекторная симпатическая дистрофия, или альгонейродистрофия), который характеризуется острым односторонним плече-лопаточным периартритом в сочетании с вазомоторными и трофическими изменениями кисти на стороне поражения. Вначале появляется упорная ноющая боль в плечевом суставе с иррадиацией в шею и заднюю поверхность руки, а также резкое ограничение активных движений, которые совершаются с участием сухожилий, вовлеченных в патологический процесс. На этом фоне возникают нейротрофические нарушения в области кисти: плотный отек, похолодание, цианоз, усиление потоотделения, парестезии с постепенным развитием сгибательной контрактуры пальцев вследствие фиброзных изменений ладонного апоневроза, склеродермопо-добным истончением кожи, атрофией мышц те-нара и гипотенара. При этом локтевой сустав остается интактным. В отдельных случаях указанные изменения, так же как и синдром Ма-
ри—Бамбергера бывает единственным паране-опластическим ревматическим проявлением.
Помимо паранеопластического артрита иммунного генеза у больных злокачественными новообразованиями возможно развитие моно- или олигоартрита вследствие метастатического поражения синовиальной оболочки опухолевыми клетками либо вторичной подагры на фоне ги-перурикемии в результате быстрого распада опухоли под влиянием цитостатиков. Кроме того, при раке поджелудочной железы артрит может быть обусловлен расплавлением жировой ткани суставов (цитостеатонекроз) выходящими в кровоток панкреатическими ферментами. Иногда артрит непосредственно связан с медикаментозной терапией злокачественного новообразования, например при лечении интерлей-кином-2, интерфероном-а, вакциной БЦЖ, антиэстрогеном тамоксифеном и др. При этом в основе воспалительного поражения суставов чаще всего лежит аллергический синовит, однако при применении препаратов, влияющих на иммунную систему, возможно развитие острого бактериального артрита.
У некоторых больных с онкологическими заболеваниями наряду с поражением суставов наблюдаются экстраартикулярные паранеопласти-ческие ревматические проявления. При этом в одних случаях отмечаются отдельные симптомы и синдромы, свидетельствующие о системном характере иммуновоспалительного процесса, в частности лихорадка неправильного типа, не поддающаяся терапии антибиотиками и глю-кокортикостероидами, увеличение периферических лимфатических узлов, гепато- и спленоме-галия, выпотной серозит (плеврит, перикардит), миопатия, расстройство нервной системы (периферическая нейропатия, миелопатия, энцефалопатия), экзантема (узловатая эритема, рецидивирующая крапивница, многоформная эритема, геморрагическая сыпь, панникулит), синдром Стивенса—Джонсона (эритематозные, макулезные, папулезные, буллезные и (или) эрозивные высыпания на слизистой оболочке полости рта, глотки, конъюнктивы, гениталий), выраженное ускорение РОЭ, гипергаммагло-булинемия, повышение в крови уровня иммуноглобулинов и циркулирующих иммунных комплексов, наличие антинуклеарных антител,
ЬЕ-клеток, ревматоидного фактора, анемия, лейкопения и тромбоцитопения. Однако даже при наличии раковых метастазов РОЭ может быть в пределах нормы.
У ряда больных генерализованная иммуно-воспалительная реакция протекает под маской ревматоидного артрита с висцеральными проявлениями по типу синдрома Стилла либо симп-томокомплекса, напоминающего определенную системную болезнь соединительной ткани (де-рматомиозит-полимиозит) или системный вас-кулит. Экстраартикулярные паранеопластичес-кие ревматические проявления, так же как и артрит могут возникать уже на ранней стадии злокачественного роста, они отличаются резистентностью к кортикостероидной терапии и исчезают после радикального удаления опухоли. У отдельных больных ослабление или даже исчезновение системных ревматических реакций происходит по мере прогрессирования неопластического процесса и нарастания раковой интоксикации.
Диагноз. Диагностика артрита и других ревматических проявлений паранеопластического генеза по ряду причин трудна. Во-первых, у онкологических больных нередки симптомы, характерные также для инфекционных болезней и ревматических заболеваний иммуновоспали-тельного генеза: выраженная слабость, лихорадка, анорексия, снижение массы тела, повышение РОЭ, положительные острофазовые показатели и др. Во-вторых, артрит и системные ревматические реакции могут развиваться как при неопластическом процессе, так и на фоне специфических инфекций. В обеих группах больных может возникать весь спектр ревматической патологии, в том числе типичная для того или иного нозологически определенного ревматического заболевания совокупность клинических и лабораторных критериев. Иногда паранеопластичес-кий ревматический синдром настолько характерен, что возникновение органных признаков злокачественного новообразования расценивается как одно из проявлений висцерита. Наибольшие диагностические сложности возникают при параллельном или опережающем развитии артрита или системной неопластической ревматической реакции по отношению к появ-
лению местных симптомов злокачественного новообразования.
Вместе с тем определенные признаки, выявляемые и у больных с другими ревматическими симптомами и синдромами, должны вызвать у врача-онколога настороженность. К числу таких признаков относятся:
— возникновение ревматической патологии у лиц старше 50 лет, т. е. в более старшем возрасте, чем это характерно для большинства первичных ревматических заболеваний, либо, напротив, появление в более молодом возрасте признаков таких заболеваний, как височный артериит (болезнь Хортона) или ревматическая полимиалгия, которые встречаются главным образом у пожилых и стариков;
— отсутствие полового диморфизма, типичного для некоторых ревматических заболеваний, например возникновение системной красной волчанки у мужчин или анкилозирующего спондилоартрита у женщин;
— острое или подострое начало и течение артрита;
— несоответствие тяжелого общего состояния больного и высоких лабораторных показателей активности воспалительного процесса, с одной стороны, и относительно умеренно выраженных признаков артрита и других ревматических проявлений — с другой;
— лихорадка, устойчивая к лечению антибиотиками и противовоспалительными препаратами;
— отсутствие отдельных клинических и лабораторных признаков, типичных для того или иного системного ревматического заболевания, например при ревматоидном артрите могут отсутствовать поражение мелких суставов кистей, утренняя скованность или ревматоидный фактор, системной склеродермии — синдром Рейно, системной красной волчанке — ЬЕ-клетки; кроме того, на фоне системных паранеопластических ревматических реакций нередко наблюдаются преимущественно кожные, мышечно-суставные и неврологические проявления без характерного поражения внутренних органов, или они протекают с малоорганной висцеральной симптоматикой;
— упорное течение артрита или нехарактерное для конкретного ревматического заболева-
ния быстрое прогрессирование его клинических проявлений, нередко значительно опережающее клиническую манифестацию злокачественного новообразования;
— резистентность к противовоспалительной терапии, причем применение далее высоких доз глюкокортикостероидов не вызывает существенного эффекта или вызывает непродолжительное и незначительное улучшение;
— резкое немотивированное ухудшение общего состояния больного на фоне стабилизации ревматического процесса, а также появление новых, не свойственных данному заболеванию симптомов, обусловленных локальным ростом опухоли или развитием ее метастазов.
Таким образом, злокачественное новообразование необходимо исключать прежде всего при развитии у больного старше 50 лет ревматического заболевания с атипизмом основных клинических и лабораторных проявлений, а также резистентностью к противовоспалительной терапии. При расспросе пациента важно обратить внимание на возможную анорексию, отвращение к мясной пище, прогрессирующее похудание со значительным снижением массы тела в течение непродолжительного времени, упорную боль в животе, костях или другой локализации, рвоту кровью или «кофейной гущей», примесь крови в кале, дегтеобразный стул (мелена), длительный запор, приступообразный мучительный кашель, кровохарканье, кровянистые выделения из влагалища, гематурию, определяемое самим больным опухолевидное образование, указание в анамнезе на онкологическое заболевание и проведенное по этому поводу оперативное вмешательство, лучевую и химиотерапию.
При объективном исследовании особое значение имеет пальпация периферических лимфатических узлов, щитовидной и молочных (у мужчин грудных) желез, печени, селезенки, пальцевое исследование прямой кишки. У мужчин одностороннее увеличение грудной железы может быть проявлением ее злокачественной трансформации. Существенную роль играют рентгенография грудной клетки, эзофагогастроскопия и ректосигмоидоскопия толстой кишки с гистологическим изучением прицельно полученных биоптатов, ультразвуковое исследование органов брюшной полости и малого таза, а по пока-
заниям — колоноскопия, бронхоскопия, компьютерная или магнитно-резонансная томография надпочечников, у женщин — маммография.
Поскольку паранеопластические ревматические реакции, в том числе в форме системных болезней соединительной ткани, описаны при мик-соме предсердия, в сомнительных случаях необходима эхокардиография. Определяют скрытую кровь в кале, альфа-фетопротеин, карциноэмб-риональный антиген и другие маркеры злокачественной трансформации (в том числе у мужчин специфический простатический антиген и антиген Ca-125), исследуют мокроту, промывные воды бронхов и пунктаты из серозных полостей на атипические клетки, проводят морфологическое исследование биоптатов увеличенных лимфатических узлов. Для диагностики опухолей урогенитального тракта показаны консультации уролога и гинеколога.
Необходимо учитывать, что у онкологических больных иногда возникает паранеопласти-ческое поражение внутренних органов неревматического генеза: бронхоспастический синдром, неинфекционный тромботический эндокардит клапанов сердца, тромбоэмболия ветвей легочной артерии, рецидивирующий мигрирующий тромбофлебит, резистентный к антикоагулянт-ной терапии, нефротический синдром, тромбо-цитопеническая пурпура. В некоторых случаях, чаще при раке легких и почки, наблюдаются признаки эктопической гормональной активности опухолей, в частности акромегалия, синдром Иценко—Кушинга, гинекомастия, галакторея. Может быть также паранеопластический дерматоз, возникновение которого у больного старше 40 лет в большинстве случаев указывает на наличие злокачественного новообразования. К числу таких дерматозов относятся:
а) черный акантоз (acantosis nigricans maligna) — кожа задней поверхности шеи, подмышечных, субмаммилярных, пахово-бедренных, межъягодичных и других кожных складок приобретает кофейный или черный цвет, становится утолщенной, грубой, с глубокими морщинами, на ней отсутствует рост волос и часто обнаруживаются сосочковые разрастания, в местах поражения отмечается кожный зуд;
б) кольцевидная эритема Гаммела — распространенные полосовидные, круговидные или гир-
ляндовидные эритематозные высыпания с мелкопластинчатым шелушением по периферии и сильным кожным зудом; фигуры расширяются к периферии, причем рисунок кожи ежедневно меняется;
в) акрокератоз Базе — псориазоподобные пятнисто-чешуйчатые зудящие очаги по краю ушных раковин, на кончике носа, дистальных фалангах пальцев рук и ног, иногда на ладонях и подошвах;
г) гипертрихоз пушковых волос — за короткий срок, иногда за одну ночь, отрастают длинные пушковые волосы, покрывающие все тело или отдельные участки, в частности лицо, спину, грудь, конечности;
д) приобретенный ихтиоз — на всей поверхности кожи, в том числе на ладонях и подошвах, образуются хорошо различимые мелкие пластинки с краями правильной формы, кожа становится чрезвычайно сухой и похожей на рыбью чешую;
е) кольцевидная эритема Дарье — наличие на коже туловища, реже на шее и конечностях красных круглых пятен с валикообразно возвышенным ободком и уплощенной центральной
частью диаметром 1—2 см; элементы сыпи имеют тенденцию к периферическому росту, центральная часть пятна светлеет, а отдельные высыпания иногда сливаются, образуя причудливые фигуры.
Метастатическое поражение костного мозга, особенно на фоне раковой интоксикации, может приводить к гипопластической анемии, нередко в сочетании с лейкопенией и тромбоцитопенией. У некоторых больных развитие метастазов в костном мозге сопровождается лейкемоидной реакцией, чаще миелоидного типа с резко выраженным нейтрофильным гиперлейкоцитозом со значительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево вплоть до промиелоцитов, реже встречаются тромбоцитоз и эритроцитоз. Частой причиной эритроцитоза бывает рак почек, продуцирующий избыток эритропоэтина. У больных появляются темно-багровый или пурпурно-красный цвет кожи и слизистых оболочек, зуд кожи при ее согревании, неврологические симптомы. Одним из ранних признаков отдаленных метастазов может быть стойкая эозинофилия периферической крови.
Поступила 24.11.2008
КАРДИАЛГИИ
4-е издание,
переработанное и дополненное А.И. Воробьев, Т.В. Шишкова, И.П. Коломойцева, П.А. Воробьев
Издательство НЬЮДИАМЕД 2008 г.
Книга посвящена кардиалгии — симптому очень многих болезней, в большинстве не связанных с собственно патологией сердца. В ней описаны клиника, диагностика и лечение при кардиалгии, возникающей вследствие болезней нервной системы, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата, некоторых поражений сердечной мышцы (при гипотиреозе и тиреотоксикозе), алкогольная и медикаментозная кардиопатия, кардиалгия при пролапсе митрального клапана. Особое внимание уделено климактерической кардиопатии — наиболее частой причине болевого синдрома, который приходится дифференцировать с синдромами коронарной недостаточности. В 4-м издании (1-е издание вышло в 1973 г., 2-е — в 1980 г, 3-е — в 1998 г.) материал существенно переработан и дополнен.
Книга рассчитана на терапевтов, кардиологов, гинекологов, психиатров и врачей других специальностей.
