Лихорадка. Многообразие причин и сложность решения |

Н.А. КОРОВИНА, д.м.н., профессор, И.Н. ЗАХАРОВА, д.м.н., профессор, Е.М. ОВСЯННИКОВА, д.м.н.
кафедра педиатрии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования», Москва

Изложены основы патогенеза лихорадки. Дана характеристика лихорадки по длительности, продолжительности, выраженности и агрессивности лихорадки, Даны особенности инфекционной и неинфекционной лихорадки с особенностями дифференциальной диагностики при лихорадке. Освещен патогенез различных типов гипертермий, их клинические особенности. Определена рациональная тактика наблюдения, диагностики и симптоматического лечения детей с лихорадкой. Рассмотрены вопросы оптимального выбора и рационального применения антипиретиков в педиатрической практике.

Лихорадка – приспособительная реакция организма, возникающая в ответ на воздействие патогенных раздражителей и характеризующаяся перестройкой процессов терморегуляции, приводящей к повышению температуры тела, стимулирующей естественную реактивность организма [1].

Лихорадка принципиально отличается от нормальной реакции на чрезмерную выработку или потерю тепла организмом. Вместе с тем, что при повышении температуры тела (мышечная работа, перегревание и др.) сохраняется установка центра терморегуляции на нормализацию температуры. В тоже время во время лихорадки терморегуляция целенаправленно «перестраивает» процессы теплопродукции и теплоотдачи на изменение температурного гомеостаза в сторону повышения температуры организма. Кроме того, при лихорадке температурный гомеостаз переключается на более высокий уровень («установка новой точки термостата»), что принципиально отличается от нормального термогенеза и механизма активизации центра терморегуляции.

Поскольку лихорадка является неспецифической защитно-приспособительной реакцией организма, то причины, ее вызывающие, весьма разнообразны. Выделяют две группы причин лихорадки: инфекционные и неинфекционные [1, 2].

Вещества, которые попадая в организм извне или образуясь внутри него, вызывают лихорадку, называют пирогенными. Экзогенными пирогенами являются: эндотоксины грамотрицательных бактерий, дифтерийной палочки и стрептококков, белковые вещества дизентерийной и паратифозной палочек. Однако некоторые инфекционные патогены, в частности вирусы, рикетсии, спирохеты, не обладают эндотоксинами и вызывают лихорадку, стимулируя синтез эндогенных пирогенов.

Каждый из вышеперечисленных вариантов лихорадки, несмотря на общие механизмы нарушения терморегуляции, имеет специфические особенности патогенеза и клинической картины [3]. Температурная реакция неинфекционного происхождения связана с центральным и периферическим действием эндогенных пирогенов, гормонов и медиаторов. Основным звеном патогенеза в данном случае является снижение теплоотдачи без усиления теплопродукции.

В клинической практике принято различать «розовую» и «бледную» лихорадки. При «розовой» лихорадке у ребенка сохраняется баланс между теплопродукцией и теплоотдачей. Кожные покровы у ребенка теплые, влажные, умеренно гиперемированные, самочувствие почти не нарушено, тахикардия и учащение дыхания соответствуют температуре тела, конечности теплые, ректально − дигитальный градиент не превышает 5−6 °С, дермографизм красный. Отмечается положительная реакция на жаропонижающие средства. Это прогностически благоприятный вариант лихорадки.

Однако отсутствие потливости у ребенка с розовыми кожными покровами и лихорадкой должно настораживать в плане подозрения на выраженное обезвоживание из-за диареи, рвоты, тахипноэ.

В том случае когда при повышении температуры тела теплоотдача из-за существенного нарушения периферического кровообращения неадекватна теплопродукции, лихорадка приобретает неадекватное течение. Клинически при этом отмечаются нарушение состояния и самочувствия ребенка, сохраняющийся озноб, бледность кожных покровов, акроцианоз, холодные стопы и ладони («бледная лихорадка»). Эти клинические проявления свидетельствуют о патологическом течении лихорадки, прогностически неблагоприятны и являются прямым указанием на необходимость оказания неотложной помощи.

Лихорадку принято оценивать по степени повышения температуры тела, длительности лихорадочного периода и характеру температурной кривой [1].

В зависимости от степени повышения температуры:

Суфебрильная 37‚2−38‚0 °С
Низкая фебрильная 38‚1−39‚0 °С
Высокая фебрильная 39‚1−40‚0 °С
Чрезмерная (гипертермическая) свыше 41‚1 °С
В зависимости от продолжительности лихорадочного периода:
Эфемерная – от нескольких часов до нескольких дней
Острая – до 15 дней
Подострая − до 45 дней
Хроническая – свыше 45 дней

В зависимости от характера температурной кривой:

Постоянная лихорадка (febris continua) − характеризуется повышением температуры тела при ее суточных колебаниях не более 1 °С.
Послабляющая лихорадка (febris remittens) – характеризуется повышением температуры тела, при котором суточные колебания температуры превышают 1 °С. Температура может опускаться ниже 38 °С, но не достигает нормальных цифр.

Перемежающая лихорадка (febris intermittens) − лихорадка при которой в пределах суток чередуются периоды нормальной и повышенной температуры.
Извращенная лихорадка (febris inversa) – лихорадка, при которой отмечается извращение суточного температурного ритма с более высокими подъемами температуры в утренние часы.

Истощающая лихорадка (febris hectica) – лихорадка, характеризующаяся подъемом температуры тела до высоких цифр с очень быстрым ее снижением. Возможно несколько эпизодов подъема температуры и ее падения в течение суток.

Неправильная лихорадка (febris atypica) – лихорадка, при которой отсутствуют какие-либо закономерности

При проведении дифференциальной диагностики лихорадки необходимо обращать внимание:
–    на продолжительность лихорадки;
–    на наличие конкретных клинических симптомов и симптомокомплексов, позволяющих диагностировать заболевание;
–    на результаты параклинических исследований.

К обязательным методам первичного обследования больного с лихорадкой относят:
•    термометрию в 3−5 точках (в подмышечных, паховых областях, в прямой кишке);
•    клинический анализ крови;
•    биохимический анализ крови (СРБ, фибриноген, белковые фракции);
•    общий анализ мочи.

Дополнительные исследования у ребенка с лихорадкой проводятся в зависимости от жалоб и выявленных симптомов в процессе динамического наблюдения.
В зависимости от длительности лихорадки, клинической картины заболевания и результатов дополнительных исследований можно выделить следующие группы детей с лихорадкой [4, 5].

1)    дети с острой лихорадкой, у которых соответствующая симптоматика и анамнез позволяют поставить диагноз без применения дополнительных исследований (детские инфекции, грипп, ОРВИ и др.);
2)    дети с лихорадкой без конкретных симптомов, у которых ни физикальное обследование, ни анамнез не позволяют поставить диагноз, но традиционные исследования помогают решить вопрос о причине лихорадки и диагностировать заболевание (пиелонефрит, бруцеллез, туберкулез и др.);
3)    дети с лихорадкой неясного происхождения, когда температура тела выше 38 °С, сохраняется больше 5−7 дней и обследования не позволяют решить вопрос о диагнозе.

Сочетание клинической картины заболевания с лабораторными показателями позволяют дифференцировать «воспалительную» и «невоспалительную» лихорадку [6, 7].

К признакам «воспалительной» лихорадки относятся:
•    связь дебюта заболевания с инфекцией (катаральные явления со стороны верхних дыхательных путей, наличие симптомов инфекционного заболевания, отягощенный эпиданамнез),
•    воспалительные изменения со стороны крови (лейкоцитоз, ускорение СОЭ, повышение уровня фибриногена, С-реактивного белка, диспротеинемия),
•    наличие симптомов интоксикации,
•    нарушение самочувствия,
•    тахикардия и тахипноэ,
•    купирование лихорадки при применении жаропонижающих средств,
•    положительный эффект при назначении антибактериальных средств.

Лихорадка при иммунопатологических процессах имеет ряд особенностей. Наиболее упорная лихорадка характерна для аллергосептического варианта ЮРА. К ее особенностям относятся:
•    по характеру – интермиттирующая,
•    по степени выраженности − фебрильная, как правило, с двумя суточными пиками,
•    повышение температуры сопровождается кожными высыпаниями,
•    появление лихорадки может наблюдаться задолго до развития суставного синдрома, лимфоаденопатии и других проявлений заболевания,
•    падение температуры сопровождается проливным потом,
•    в клиническом анализе крови: лейкоцитоз с нейтрофильным сдвигом, ускорение СОЭ до 40−60 мм/час; СРБ – резко увеличен,
•    при назначении антибактериальной терапии лихорадка не снижается,
•    жаропонижающие средства дают слабый и кратковременный эффект,
•    назначение глюкокортикостероидных препаратов приводит к нормализации температуры в течение 24−36 ч.

Характер неинфекционных причин лихорадки варьирует в зависимости от возраста ребенка. У детей первых месяцев жизни следует думать прежде всего о вододефицитном обезвоживании и гипернатриемии, в возрасте от 6 мес. до 3 лет − об аллергических процессах (лекарственная лихорадка, сывороточная болезнь, крапивница и др.), а в школьном возрасте − об эндокринологических (сахарный диабет, гипокортицизм, тиреотоксикоз) и иммунопатологических (диффузные заболевания соединительной ткани, геморрагический васкулит) заболеваниях.

К признакам «невоспалительной» лихорадки, обусловленной нарушением нейровегетативной регуляции у детей, характерно:
•    хорошая переносимость лихорадки;
•    отсутствие озноба, возможно чувство «жара» в период повышения Т;
•    нормализация температуры ночью;
•    температурное картирование (измерение температуры в 5 точках) выявляет асимметрию;
•    отсутствует адекватное повышение температуры учащению пульса;
•    имеется связь с психоэмоциональными влияниями;
•    температура, которая снижается спонтанно,
•    отсутствует эффект от жаропонижающих препаратов.

Вегетативные нарушения, сопровождающиеся повышением температуры, наиболее часто встречаются у детей дошкольного и школьного возраста, особенно в пубертатный период. Отмечено, что периоды повышения температуры имеют сезонный характер (чаще осень, зима) и могут сохраняться в течение нескольких недель.

Следует подчеркнуть, что данную лихорадку можно расценивать как следствие вегетативного дисбаланса лишь в том случае, когда ребенок обследован и полностью исключен ее воспалительный генез [9]. Жаропонижающие лекарственные средства при лихорадке вегетативного генеза не используются. Применяется седативная фитотерапия, хороший эффект дают лечебная физкультура, массаж, иглорефлексотерапия, аутогенная тренировка.

«Невоспалительная» лихорадка, генез которой обусловлен эндокринной патологией (избыточное образование тироксина и катехоламинов) и лекарственной аллергией, не требует назначения антипиретиков. Температура при этом обычно нормализуется на фоне лечения основного заболевания либо при отмене аллергизирующего препарата.

Если лихорадка сохраняется более 3 нед., с подъемами температуры выше 38 °С без установленной причины, то такая лихорадка называется лихорадкой неясного происхождения (ЛНП). В работе R.G. Petersdorf (1961 г.) ЛНП определена как температура тела выше 38,3 °С, сохраняющаяся в течение более 3 нед. с диагнозом, остающимся неясным после пребывания в стационаре одну неделю. Многие авторы подчеркивают, что ЛНП чаще обусловлена распространенными заболеваниями, протекающими атипично, чем редкими экзотическими заболеваниями [6, 8, 9]. Малаховский В.Б. с соавт. (1998) выделяют ключевые параметры ЛНП – пирогенность, моносимптомность и безрецидивность [6]. К лихорадке неясного происхождения не следует относить случаи неясных субфебрилитетов, которые требуют иного диагностического подхода. Причиной длительной лихорадки у детей чаще всего бывают 3 категории заболеваний: инфекционные заболевания, болезни соединительной ткани, новообразования [6, 7]. По мере увеличения длительности лихорадки уменьшаются шансы на выявление инфекционных заболеваний.

При выяснении причины ЛНП педиатру следует исключить [12]:

1.     Наличие и обострение очагов хронической инфекции в носоглотке (синуситы, тонзиллит, аденоидит, этмоидит).
2.    Туберкулез, который является одной из наиболее частых причин ЛНП. Длительное течение лихорадки может указывать на появление внелегочных очагов заболевания. При этом наиболее частой внелегочной локализацией инфекции являются почки и кости.
3.    Возможность развития эндокардита у детей с врожденными пороками сердца.
4.    Дебют одного из вариантов системных васкулитов (болезнь Кавасаки, узелковый полиартериит), т. к. последние составляют около 10% всех случаев ЛНП.
5.    Лихорадка может быть одним из проявлений аллергической реакции на различные лекарственные препараты, в т. ч. и антибактериальные.
6.    Злокачественные новообразования.

Наряду с клиническими данными, результатами традиционных лабораторных анализов требуются дополнительные исследования для выявления возможной причины ЛНП.

Спектр дополнительных исследований для выяснения генеза лихорадки включает в себя следующие лабораторные и инструментальные исследования:

•    микробиологическое исследование крови, мочи, мазка из ротоглотки для выявления возбудителя, в т. ч. грибковых микроорганизмов и кислотоустойчивых;
•    выделение вирусов из мочи, плазмы крови, носоглоточной слизи, ее ДНК, титров антител;
•    комплексное обследование больного на туберкулез;
•    туберкулиновый кожный тест (практически всегда отрицателен при энергической или острой инфекции, его следует повторить через 2 нед.);
•    тест на АТ к ВИЧ;
•    электрофорез белков сыворотки при подозрении на патологию иммунной системы;
•    эхокардиография;
•    рентгенография грудной клетки;
•    КТ/МРТ брюшной полости и таза;
•    радиоизотопное сканирование (в сочетании с прямой биопсией по показаниям) при подозрении на инфекционный процесс и объемное образование;
•    микроскопия толстого мазка крови;
•    антинуклеарный фактор, клетки LE;
•    исследование функций щитовидной железы при подозрении на тиреоидит;
•    пункция костного мозга;
•    сцинтиграфия костей скелета. Денцитометрия;
•    УЗИ брюшной полости и тазовых органов (в сочетании с биопсией по показаниям) при подозрении на объемное образование, обструктивные заболевания почек или патологию жёлчного пузыря и желчевыводящих путей;
•    эхокардиография при подозрении на поражение клапанов, миксому предсердий, перикардиальный выпот;
•    эндоскопическая и морфобиоптическая ЖКТ.
Дополнительные исследования
•    Пункция костного мозга при подозрении на гранулематоз, злокачественные новообразования
•    Биопсия печени при подозрении на гранулематоз
•    Биопсия височной артерии при подозрении на гигантоклеточный артериит
•    Биопсия лимфатических узлов, мышц и кожи (по показаниям)
•    Если проведенные диагностические процедуры оказались малоинформативными, проводят диагностическую лапаротомию.

Среди больных с ЛНП встречаются пациенты, у которых, несмотря на тщательное обследование, верифицировать диагноз не удается. Частота нерасшифрованных после обследования лихорадок колеблется, по разным данным, от 5 до 26% и определяется, по-видимому, рядом факторов (особенности и характер заболевания, уровень обследования, адекватность и информативность используемых методов и т. д.). Считается, что расшифровке должно поддаваться около 90% всех случаев ЛНП [8]. По данным катамнеза, в ряде случаев лихорадка спонтанно исчезает и в дальнейшем не рецидивирует. Наиболее вероятно, что в подобных ситуациях речь идет о различных инфекционно-воспалительных заболеваниях, которые в силу многих причин не были верифицированы. Не исключено, что у некоторых больных имело место спонтанное выздоровление от ТБК [8].

Менее вероятно такое излечение у больных с нераспознанными опухолями или системными васкулитами. Следует помнить о существовании т. н. периодических лихорадок с длительным безлихорадочным периодом.

При этом рецидив лихорадки может возникать через длительный промежуток времени и расценивается врачом как новое заболевание. В ряде случаев постановка диагноза при нерасшифрованных лихорадках становится возможной только при длительном наблюдении за больными, когда появляются какие-то дополнительные признаки. Поэтому больные с нерасшифрованной ЛНП подлежат тщательному динамическому наблюдению. Если причина лихорадки осталась неясной, то это обязательно должно быть отражено в медицинских документах. В подобных ситуациях диагноз ЛНП, как это ни парадоксально, более оправдан, чем такие искусственно сфабрикованные диагнозы, как пневмония, хронический пиелонефрит и ряд других.

Принципы лечения лихорадки

Прежде всего необходимо выяснить причину повышения температуры тела и определить, нуждается ли ребенок в оказании неотложной помощи. Данные анамнеза позволяют установить, является ли для данного ребенка лихорадка фактором риска развития серьезных осложнений и т. д. В зависимости от подробного анализа клинико-анамнестических данных в каждом конкретном случае выбирается индивидуальная стратегия наблюдения и рациональная терапевтическая тактика.

Для дифференцированного выбора жаропонижающих средств у детей целесообразно, выделять 2 группы наблюдения – исходно здоровых и «группу риска по развитию осложнений».

Группа риска по развитию осложнений при лихорадке:
•    возраст ребенка до 2 мес. жизни при наличии температуры выше 38 С
•    фебрильные судороги в анамнезе
•    заболевания ЦНС
•    хроническая патология органов кровообращения
•    наследственные метаболические заболевания

Лечение лихорадки симптоматическое и определяется возрастом, соматическим статусом ребенка, ее интенсивностью, и включает в себя сочетание физических и химических методов. Следует помнить, что лихорадка – не болезнь, а ее проявление, физиологическая реакция, направленная на борьбу с инфекцией. Лихорадка тормозит рост и размножение бактерий и вирусов, ускоряет продукцию нейтрофилов и пролиферацию Т-лимфоцитов.

Основная задача лечения лихорадки – восстановление комфорта пациента (в первую очередь), т. к. при высокой температуре ребенок становится вялым или беспокойным, отказывается от еды и питья, что на фоне усиленной потери жидкости при гипертермии приводит к обезвоживанию. И только во вторую очередь – предупреждение гипертермического повреждения тканей (при температуре более 40–41 °C). Риск снижения температуры заключается в маскировке симптомов болезни, удлинении времени диагностики болезни, запаздывании лечения [10].

Антипиретики не должны назначаться для регулярного, курсового приема вне зависимости от уровня температуры. При таком назначении резко искажается истинная температурная кривая, что затрудняет выявление причин лихорадки или оценку течения патологического процесса. Особенно осторожно надо подходить к назначению жаропонижающих детям, получающим антибиотики, поскольку затрудняется оценка эффективности последних.

Повышение температуры выше 40 °С вызывает поражение мозга, что в случае отказа от жаропонижающих спровоцирует дальнейшее повышение температуры [11]. Обтирание показано при повышении температуры до 41,0 °С и выше, фебрильных судорогах. Обтирание следует проводить слегка тепловатой водой, ни в коем случае – алкоголем. Холодная вода вызывает дискомфорт, страх и плач ребенка могут усугубить простуду. За 30 мин до обтирания следует дать жаропонижающее. Если проводить обтирание без предварительного назначения жаропонижающего, возможно появление озноба, дрожи, что само по себе приводит к повышению температуры тела.

Пить лихорадящий ребенок должен больше, чем здоровый. Повышение температуры тела вызывает усиленное испарение жидкости со слизистых дыхательных путей и с кожи. На каждый градус повышения температуры тела сверх 37,5 °C ребенок должен получать жидкости 5 мл/кг/сут [12].

Ацетилсалициловая кислота (АСК) не показана детям раннего возраста, при вирусных заболеваниях и особенно при гриппе, гриппоподобных заболеваниях и ветряной оспе. На фоне приема АСК возможно развитие синдрома Рейе [13].

До недавнего времени только ибупрофен и парацетамол полностью отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально рекомендуются Всемирной организацией здравоохранения и национальными программами в педиатрической практике в качестве жаропонижающих средств [14, 15]. При выборе жаропонижающего препарата для ребенка необходимо прежде всего учитывать не только эффективность и безопасность ЛС, но также обращать внимание на удобство его применения, наличие различных детских лекарственных форм для разных возрастных групп.

Ацетаминофен (парацетамол) является неизбирательным блокатором циклооксигеназы типов 1 и 2. Ацетаминофен показан при повышении температуры выше 39 °C или если при более низкой температуре состояние ребенка неудовлетворительное. Ацетаминофен можно давать каждые 4–6 ч, он понижает температуру на 1–2 °C на 2 ч. Самая частая побочная реакция – гепатотоксичность, особенно при превышении дозы.

Ибупрофен рассматривается как препарат выбора при лечении лихорадки у детей. Он действует значительно дольше, чем ацетаминофен (6–8 ч против 4–5 ч). По данным метаанализа, непосредственный обезболивающий и жаропонижающий эффект приема ибупрофена (4–10 мг/кг) и ацетаминофена (7–15 мг/кг) оказывается практически одинаковым, но через 2, 4 и 6 ч после приема жаропонижающий эффект ибупрофена оказывается выражен больше. Эффективность ибупрофена по результатам многих исследований выше, чем парацетамола [14].

Ибупрофен снижает температуру эффективнее, чем другие жаропонижающие [14, 15], дольше поддерживает сниженную температуру и назначается реже, что немаловажно в детской практике. Ибупрофен – блокатор циклооксигеназы – назначается в дозе 6–10 мг/кг/сут (20–40 мг/кг/сут). Он особенно эффективен при инфекциях с выраженным воспалительным компонентом и в случаях с болевой реакцией. Препарат уменьшает проницаемость сосудов, улучшает микроциркуляцию, снижает выход из клеток медиаторов воспаления и подавляет его энергетическое обеспечение.

В настоящий момент в арсенале жаропонижающих препаратов появился Ибуклин Юниор® (Регистрационный номер П №11252/02) – препарат, являющийся комбинированным, действие которого обусловлено входящими в его состав компонентами ибупрофена и парацетамола. Эффективность данного препарата в комбинации выше, чем отдельных компонентов. Это сочетание быстрого и длительного жаропонижающего эффекта с обезболивающим и противовоспалительным действием.

Результаты многоцентрового исследования, динамики лихорадки и болевого синдрома при назначении Ибуклина доказали, что у пациентов с лихорадкой комбинация ибупрофен/парацетамол после первого приема оказывает выраженное антипиретическое действие, которое нарастает после второго и третьего приемов препарата в течение первых суток наблюдения, а со второго дня лечения достоверно превышает аналогичные эффекты у монопрепаратов. У пациентов с болевым синдромом комбинация ибупрофен/парацетамол после первого приема демонстрирует выраженный анальгетический эффект, который сохраняется несколько дольше, чем у монопрепаратов и нарастает после второго и третьего приемов в течение первых суток, а с третьего дня лечения становится устойчивым и достоверно превышает аналогичные показатели монопрепаратов. По мнению авторов, данная комбинация может рассматриваться как средство первой линии для симптоматической и патогенетической терапии лихорадки и болевого синдрома различного генеза в амбулаторно-поликлинической практике [16].

Ибуклин Юниор® может быть рекомендован при высокой лихорадке, сочетающейся с костными, суставными и мышечными болями. Препарат рекомендован детям с 3-х лет в качестве жаропонижающего не более 3 раз в сутки, болеутоляющего до 5 суток, кратность использования детям с 3-х до 6-ти лет по 1 таблетке 3 раза в сутки, с 6-ти до 12-ти лет – до 2 таблеток 3 раза в сутки.

Чаще всего в педиатрии используют антипиретики в виде сиропов и суспензий. Ибуклин Юниор® же выпускается в форме диспергируемых таблеток. Таблетку достаточно растворить в 5 мл воды перед приемом.

В ряде случаев, например при тошноте, рвоте, отказе ребенка от пероральных лекарств, приходится прибегать к альтернативным путям введения лекарств – парентеральному, ректальному. В отличие от инъекционных средств ректальные суппозитории – удобный и достаточно комфортный для ребенка метод доставки лекарственного препарата. Очень часто суппозитории применяются в комбинированной терапии: в течение дня больной получает таблетки или суспензию, а на ночь – свечи, что создает более равномерную и длительную концентрацию препарата в крови.

Заключение
Таким образом, при лихорадке воспалительного характера у детей должны применяться только безопасные жаропонижающие ЛС, к которым относятся парацетамол, ибупрофен или их комбинация. Назначение антипиретиков при субфебрильной лихорадке показано только детям группы риска.
Противопоказано назначение жаропонижающих препаратов при «невоспалительных лихорадках» (центральная, нейрогуморальная, рефлекторная, обменная) Рациональное использование жаропонижающих средств позволит свести до минимума риск развития их побочных и нежелательных эффектов.

Список литературы:
1.    Коровина Н.А., Заплатников А.Л., Захарова И.Н. Лихорадка у детей: Дифференциальная диагностика, терапевтическая тактика. Учебно-методическое пособие для врачей. М., 2006. 66 с.
2.    Илунина Л.М. Лихорадочные состояния у детей: методические рекомендации / Л.М. Илунина, С.П. Кокорева, А.В. Макарова. Воронеж: ВГМА, 2008. 32 с.
3.    Хаитов Р.М., Игнатьева Г.А. Иммунология. М.: Медицина, 2000. 432 с.
4.    Мазурин А.В., Воронцов И.М. Пропедевтика детских болезней. 2-е изд., доп. СПб.: Фарметех, 2009. 926 с.
5.    Таточенко В.К. Современные подходы к терапии лихорадки у детей с инфекционной патологией. Лечащий врач, 2008; 8:8.
6.    Малаховский В.Б. Подходы к диагностике лихорадки неясного происхождения у детей. Педиатрия, 1998; 5:61-63.
7.    Hay W, Hayward A, Lewin M (Eds). Current pediatric diagnosis and treatment. 16th ed. McGraw Hill, New York, 2003; 237-9.
8.    Дидковский Н.А., Дворецкий Л.И. О лихорадках неясного генеза в практике терапевта. Сов. мед., 1980; 9:65-70.
9.    Алгоритм: Лихорадка неясного генеза (ред. статья). Consilium medicum, 2001.
10.    Таточенко В.К. Рациональное применение жаропонижающих средств у детей. РМЖ, 2000; Т. 8, 3-4:40-42.
11.    Алгоритм: Лихорадка неясного генеза (ред. статья). Consilium medicum, 2001; Т. 3,9:404-407.
12.    Walsh A, Edwards H, Fraser J. Over-the-counter medications use for childhood fever: a cross-sectional study of Australian parents. J Pediatr Child Health, 2007; 43:601-6.
13.    Моррей Дж.П. (Morray J.P). Синдром Рейе. Интенсивная терапия в педиатрии. В 2 т.: / пер. с англ.; под ред. Дж.П. Моррея. М.: Медицина, 1995. Т. 1:376-388.
14.    Vinh H, Parry C, Hangh V, et al. Double blend comparison of ibuprofen and paracetamol for adjunctive treatment of uncomplicated typhoid fever. Pediatr Infect Dis J, 2004; 23:226-30.
15.    Государственный реестр лекарственных средств. М.: МЗ РФ, 2021.
16.     Баранова Л.Н., Купряшина Н.В., Мазуренко Д.В. Фарматека, 2021; 1:51-57.