- Аутосомно-доминантный тип наследования
- Аутосомно-рецессивный тип наследования
- Виды профилактики
- Диагностика врожденных пороков развития в системе комплексных мероприятий, направленных на охрану здоровья детской популяции
- Инвазивные методы
- Магнитно-резонансная томография
- Медико-генетическое консультирование
- Медико-генетическое консультирование при пороках развития у старших детей
- Молекулярное кариотипирование или сравнительная геномная гибридизация с использованием микрочипов
- Наследственно обусловленные заболевания
- Неинвазивный пренатальный тест
- Новые направления пренатальной диагностики
- Показания для инвазивной пренатальной диагностики
- Схема пренатальной диагностики
- Сцепленное с полом рецессивное наследование
- Технология хромосомного микроматричного анализа
Аутосомно-доминантный тип наследования
Носитель патологического признака – доминантный ген, содержащийся в аутосоме (неполовой хромосоме). При этом типе наследования невозможно рождение больного ребенка у здоровых родителей – хотя бы один из родителей страдает от того же заболевания. При этом мальчики и девочки в равной степени подвержены заболеванию. Такие дефекты развития, как правило, бывают негрубыми и после успешной коррекции не препятствуют нормальной жизни.
Аутосомно-рецессивный тип наследования
Носитель патологического признака – рецессивный ген, содержащийся в аутосоме. При аутосомно-рецессивном механизме наследования ситуация выглядит парадоксально – у здоровых родителей вдруг появляется на свет ребенок с дефектами развития, порой тяжелейшими и даже несовместимыми с жизнью.
Причина – носительство обоими супругами в скрытом состоянии мутантных рецессивных генов. При этом рождение больного ребенка не обязательно означает, что все следующие дети будут страдать тем же заболеванием. Так же, как и в аутосомно-доминантном типе, мальчики и девочки в равной степени подвержены заболеванию.
Виды профилактики
Направлена на проспективное обследование супружеской пары до зачатия с целью создания оптимальных условий для созревания половых клеток, образования зиготы, имплантации и раннего развития эмбриона.
Включает в себя следующие шаги
Внутриутробные инфекции
Обследование проводится для выявления IgG антител к ВУИ до наступления беременности. Если IgМ антител к ВУИ и симптомы заболевания отсутствуют, лечение не проводится.Первичное инфицирование во время беременности, грозит грубыми пороками развития.
Лекарственные препараты
Многие лекарственные препараты могут неблагоприятно отразиться на закладке органов у малыша (особенно антибиотики). Поэтому, назначая те или иные из них, необходимо убедиться в отсутствии беременности у женщины детородного возраста.
Дюфастон — высокоселективный аналог прогестерона
Не оказывает влияния на развитие плода и не приводит к порокам развития, что было доказано в ходе большого исследования, и он может быть использован на ранних сроках.При его применении на 47% снижается вероятность самопроизвольного аборта, по сравнению со стандартной терапией.
Он применялся более 50 лет при более чем 10 миллионов беременностей. Доказано отсутствие у него минералокортикоидных и глюкокортикоидных побочных эффектов. Он не приводит к андрогенизации.Согласно рандомизированному исследованию (1977-2005 г.г.) было установлено отсутствие взаимосвязи между приемом дюфастона и врожденными пороками развития.
Критические фазы развития эмбриона
Со 2 по 8 неделю беременности идет закладка органов у малыша. Поэтому важно, чтобы в этот период плод получал все необходимые витамины, микроэлементы, а также были исключены тератогенные и мутагенные факторы.
Фолиевая кислота
Доказано, что при недостаточности фолиевой кислоты в этот период увеличивается риск развития врожденных пороков. Поскольку она участвует в биосинтезе белков, и при её недостатке могут нарушаться процессы деления ДНК.Было проведено двойное слепое рандомизированное исследование в Венгрии с 1984 по 1991 г.г., в котором участвовало 5500 женщин.
В результате доказано, что прием фолиевой кислоты снижает риск развития пороков нервной трубки на 70-79%, а прием Элевита — на 92%. Также доказано, что её недостаток может привести к развитию пороков сердца. В тоже время известно, что большие дозы фолиевой кислоты могут негативно отражаться на развитии ЖКТ у плода. Поэтому необходимо придерживаться терапевтических доз.
Биодоступность. Синтетическая фолиевая кислота действует и усваивается собственными клетками организма в два раза быстрее, чем натуральная.
Оптимальные дозы. 400-800 мкг в сутки. Следует назначать за три месяца до зачатия и продолжить прием в первые 3 месяца беременности, поскольку необходимая концентрация достигается только после 4 недель применения.
Диагностика врожденных пороков развития в системе комплексных мероприятий, направленных на охрану здоровья детской популяции
Врожденные пороки развития (ВПР) представляют собой серьезную медицинскую и социальную проблему для всех стран мира, поскольку эта патология занимает ведущее место в структуре причинных факторов перинатальной, неонатальной и младенческой заболеваемости, инвалидности и смертности. Все ВПР формируются внутриутробно и представляют собой морфологические изменения органа или всего организма, нарушающие их строение и функцию. По информации ВОЗ, ежегодно в странах мира появляется на свет 4-6% детей с ВПР [7, 8]. В России с ВПР рождаются ежегодно до 50 тыс. детей, а общее число таких больных достигает сегодня 1,5 млн человек [3-5]. Высокие затраты на лечение, уход и реабилитацию детей с ВПР обусловливают приоритетные задачи здравоохранения в мировой практике по разработке и совершенствованию методов контроля, диагностики и профилактики ВПР у детей.
Во многих странах мира существуют национальные регистры ВПР, призванные осуществлять контроль и профилактику ВПР. Их объединяет международная неправительственная организация ICBDMS, созданная в 1974 г. для обмена информацией, слежения за частотой ВПР в мире и проведения научных исследований. В системах генетического мониторинга проводится регистрация ВПР по нозологической форме и коду согласно Международной классификации болезней десятого пересмотра (Q00 – Q99). Данные национальных регистров ВПР позволяют определять направленность мероприятий, обеспечивающих первичную и вторичную профилактику ВПР, а также отслеживать их эффективность [3, 5, 7, 8].
Уменьшению связанных с ВПР репродуктивных потерь способствует их пренатальная диагностика. Выявление в гестационном периоде признаков врожденной патологии у плода обеспечивает возможность своевременного консультирования беременной и семьи, при котором обсуждаются перспективы данной беременности и определяется тактика ее ведения. Подходы к решению этой проблемы зависят от уровня здравоохранения в стране, определяющего возможности внутриутробной и послеродовой коррекции или компенсации отклонений в развитии плода. Кроме того, большое значение имеет характер государственного законодательства, определяющего допустимость операции прерывания беременности (при тяжелых ВПР) и легальность показаний к ее проведению, сроки проведения [4, 8].
Общим подходом в случае выявления у плода ВПР, не совместимых с жизнью, при обнаружении их в I и II триместах беременности, является ее прерывание. В случае возможности постнатальной коррекции порока продолжается динамическое наблюдение с оценкой состояния плода, планируется тактика в постнатальном периоде и проводится психологическая подготовка семьи к моменту рождения ребенка. При обнаружении врожденного порока плода в III триместре беременности предусматривается проведение таких дополнительных обследований, как пренатальное кариотипирование плода. В случае хромосомной патологии у плода по результатам цитогенетического анализа, а также при не совместимой с жизнью патологии при нормальном кариотипе рекомендуется досрочное родоразрешение, которое в данном случае предпочтительно провести через естественные родовые пути [3, 4, 7].
Таким образом, пренатальная дигностика ВПР является важным инструментом вторичной профилактики ВПР, обеспечивающим снижение связанных с ними репродуктивных потерь. Раннее выявление тяжелых ВПР у плода позволяет снизить связанную с ними перинатальную/младенческую/детскую смертность за счет прерываний беременностей с ВПР, не совместимыми с жизнью [1, 3, 4, 5, 7].
Развитие технологий пренатальной диагностики в последние годы существенно изменило тактику ведения беременных. Установлено, что для категории беременных общепопуляционного риска важно применение методов пренатальной диагностики в массовом порядке, поскольку именно на эту группу приходится до 90% рождений детей с врожденной патологией [3, 4, 5, 7].
Методы пренатальной диагностики активно стали развиваться с середины 80-х годов ХХ века: УЗИ плода, позволяющее выявить до 80% всех врожденных пороков развития; анализ белков-маркеров в крови беременной, дородовая диагностика хромосомных болезней инвазивными методами [1]. В настоящее время наиболее распространенными методами оценки состояния плода и перинатального риска являются [1, 2, 5, 8]: 1) ультразвуковое сканирование; 2) кардиотокография; 3) оценка биофизической активности плода – биофизический профиль; 4) допплерография; 5) методы визуального контроля; 6) генетическое консультирование; 7) инвазивные диагностические процедуры: амниоскопия, биопсия хориона, кордоцентез; 8) определение концентрации основных гормонов и белковых факторов беременности: эстрогенов, плацентарного лактогена, хорионического гонадотропина, α-фетопротеина и др.
Самым распространенным, экономичным и информативным методом пренатальной диагностики ВПР у плода является УЗИ. Оно позволяет уже на ранних стадиях беременности вывить разнообразную патологию плода [2, 5].
Первые эхографические исследования плода были осуществлены в акушерской практике более 40 лет назад для решения вопросов о количестве, положении, размерах плода, наличии сердцебиения и характеристике двигательной активности. Сообщение в литературе о пренатальной эхографической диагностике анэнцефалии открыло новое применение УЗИ как метода пренатальной диагностики врожденных пороков у плода. Список пороков плода, выявленных при эхографии, начал быстро пополняться другими пороками центральной нервной системы, пороками развития передней брюшной стенки, опорно-двигательного аппарата, внутренних органов, включая сердце [2, 7]. Параллельно с разработкой нормативов фетометрии (измерения параметров плода) совершенствовалась ультразвуковая аппаратура, позволяющая оценивать анатомию плода и выявлять пороки развития в периоды всех трех триместров беременности [2].
Совершенствование технических возможностей ультразвуковой аппаратуры обеспечивает не только расширение спектра выявляемых ВПР, но и увеличение процента всей выявленной патологии. К настоящему времени обоснована целесообразность проведения скрининговых УЗ-исследований в 10-14, 20-24 и 32 нед беременности. УЗ-диагностика, проводимая в указанные сроки, обеспечивает повышение надежности выявления ВПР, поскольку многие из них манифестируют в достаточной (для эхо-подтверждения) степени лишь во II или даже только в III триместрах беременности [2, 5, 7].
Информация о диагностических возможностях эхографии при выявлении различных видов пороков широко представлена в отечественной и зарубежной литературе. Так, в сообщениях об эффективности УЗ-диагностики дефектов развития невральной трубки (наиболее распространенной группы ВПР) указывается об их выявляемости на уровне 95-100% [7, 8]. В настоящее время достаточно надежно диагностируются множественные ВПР и генетические синдромы у плода. Согласно наблюдениям разных специалистов [7, 8], современная пренатальная эхография позволяет выявить 100% плодов с трисомией 13-й хромосомы, 80% плодов с трисомией 18-й хромосомы, 40-80% плодов с синдромом Дауна.
Тем не менее, несмотря на то что эхография стала обязательным компонентом обследования при беременности, значительная часть ВПР все же не диагностируется [5-7]. По этому поводу можно заметить, что эффективность УЗИ во многом зависит от разрешающей способности применяемой аппаратуры, особенностей развивающейся беременности (многоплодие, много- и маловодие), особенностей состояния пациентки (ожирение, спаечный процесс в области сканирования, дистопии органов малого таза), размеров и локализации анатомических дефектов у плода, а также от опыта специалистов, выполняющих исследования. По данным отечественной литературы, частота, с которой удается выявить плоды с ВПР при УЗ-скрининге, варьирует от 50 до 85% [5, 6, 8]. При этом число ложноотрицательных результатов составляет 8,5%, ложноположительных – 5,3%. Ложноотрицательные результаты в основном обусловливаются проведением УЗИ до появления эхо-подтверждаемых ВПР или при их незначительных размерах (например, при ВПР сердца, лицевой части черепа, дистальных отделов конечностей) [5].
Для повышения эффективности эхографии предпринимаются попытки создания компьютерных регистров, диагностических и обучающих программ, содержащих эхографические параметры и характеристики нормы и патологии плода [7]. Целесообразность таких разработок обусловлена различным уровнем подготовки и квалификации специалистов ультразвуковой диагностики, которые проводят массовые скрининговые обследования беременных, в том числе с целью выявления пороков развития у плода. От уровня квалификации этих специалистов зависит успех эхографической диагностики, тем более что существуют аномалии, диагностика которых достаточно сложна.
С учетом доступности, безопасности и высокой информативности эхографии при уточнении наличия или отсутствия ВПР у плода представляется вполне оправданным использование УЗ-диагностики пороков развития в качестве скринингового метода, что подразумевает обследование всех (т.е. 100%) беременных. Вместе с тем приходится констатировать, что в России все еще существуют серьезные проблемы в проведении массовых скрининговых эхографических исследований, в результате чего не все беременные действительно обследуются в предписанные сроки или даже не обследуются вообще [2, 5]. Из этого следует, что дальнейшее повышение качества УЗ-диагностики ВПР на популяционном уровне в России будет определяться не только совершенствованием соответствующей аппаратуры и повышением профессионализма использующих ее специалистов, но и за счет организационных мероприятий, обеспечивающих увеличение процента охвата беременных УЗ-скринингом, проводимым в сроки, регламентируемые в приказе МЗ РФ №457 от 28.12.2000 г., и приближения его к 100%.
Инвазивные методы
При выявлении на УЗИ пороков развития у плода необходимо предложить родителям пройти пренатальное кариотипирование либо микроматричное исследование для исключения хромосомных нарушений, которые практически всегда сопряжены с задержкой интеллекта.
Магнитно-резонансная томография
Показания
Противопоказания
Метод безопасен после 16 недели беременности и помогает уточнить целый ряд диагнозов.
Преимущества
Хорошая визуализация при
Медико-генетическое консультирование
- Составление родословной (выясняется наличие в семье наследственных заболеваний, случаев невынашивания беременности, мертворождения).
- Кариотипирование, позволяет выявить у совершенно здоровых людей ряд сбалансированных транслокаций и инверсий, которые могут отразиться на развитии ребенка. Методом выбора для таких семей является ЭКО с предимплантационной диагностикой.
- Скрининг на носительство наиболее распространенных моногенных заболеваний (муковисцидоз, адрено-генетальный синдром, спинальная мышечная атрофия, фенилкетонурия). Определить можно носительство только 100 заболеваний, но они являются самыми распространенными, поэтому нужно воспользоваться этой возможностью.
Цель — исключение генетических и хромосомных аномалий
Показания
Однако, не все генетические патологии могут быть выявлены при кариотипировании. В таких случаях помогает новое исследование — хромосомный микроматричный анализ, который позволяет при помощи молекулярных методов исключить даже очень незначительные перестройки в хромосомах.
Медико-генетическое консультирование при пороках развития у старших детей
Цели – установление причины неправильной закладки органов и расчет риска повторения.
11 недель — критический срок. Если выявлено расширенное ТВП, то такой пациентке необходимо сразу предложить биопсию хориона, которое позволит выявить хромосомные аномалии, а также микроделеции с микродупликациями. При нормальном ТВП, проводится дальнейший биохимический скрининг.
Молекулярное кариотипирование или сравнительная геномная гибридизация с использованием микрочипов
Позволяет одновременно анализировать более 1000 функциональнозначимых генов по всем хромосомам и определять несколько сотен генетических синдромов. Позволяет определять трисомии и моносомии.
Показания к молекулярному кариотипированию у детей с нормальным кариотипом
Этот анализ позволяет определять такие редкие синдромы, как например, дупликация 20 р хромосомы (описано всего 38 случаев в мире), при которой есть очень маленький дефект хромосомы и нормальный кариотип. Но при этом наблюдаются: пороки почек, сердца, половых органов, аномалии скелета и позвоночника, широкие 1 пальцы, задержка речевого развития, умственная отсталость.
Показания к молекулярному кариотипированию в пренатальной диагностике
Наследственно обусловленные заболевания
В основе наследственно обусловленных заболеваний лежат мутации. Благодаря современным леденящим кровь триллерам, слово это вызывает сейчас у многих почти суеверный ужас. На самом деле латинское слово mutatio означает “изменение” – не более того. Мутация – это изменение наследственных свойств организма в результате перестроек в структурах, ответственных за хранение и передачу генетической информации.
В ядрах соматических (неполовых) клеток содержится по 23 пары хромосом, из которых одна пара – половые хромосомы. У женщин эта пара состоит из двух одинаковых хромосом, условно называемых Х-хромосомами, у мужчин эти хромосомы разные – Х-хромосома и Y-хромосома. Неполовые хромосомы называются аутосомами.
В половых клетках хромосом в два раза меньше – не 23 пары, а 23 штуки.
При оплодотворении ядра яйцеклетки и сперматозоида сливаются, и будущий человечек получает полный набор хромосом, наследуя таким образом и материнские, и отцовские признаки.
Хромосомы состоят из генов. За каждый признак в организме отвечает пара генов – “мамин” и “папин”. (Исключение составляет XY-пара половых хромосом у мужчин: не все гены Х-хромосомы имеют “напарников” в Y-хромосоме.) В каждой паре один ген доминирует (доминантный ген), т.е. проявляется обусловленный им вариант признака, другой – “уступает” (рецессивный ген).
При неблагоприятном стечении обстоятельств оба гена в паре или один из них могут оказаться носителями патологического признака. В первом случае их “владелец”, без сомнения, болен. Если же мы имеем дело лишь с одним “больным” геном, возможны два варианта: (1) за заболевание “отвечает” доминантный ген – тогда его носитель болен; (2) носитель патологического признака – рецессивный ген – тогда человек здоров (точнее, как говорят врачи, фенотипически здоров, т.е. при наличии “больного” гена в генотипе, отсутствуют какие-либо проявления болезни).
Неинвазивный пренатальный тест
Собственный опыт
Было обследовано более 2000 женщин. Метод очень чувствительный: 99% для трисомий по 13, 18, 21 парам хромосом, аномалий по половым хромосомам. Ложноположительные результаты — 0,1%.Выявление при этом исследовании хромосомной аномалии — не показание для прерывания беременности. Необходимо подтвердить диагноз с использованием пренатального кариотипирования плода.
Ограничения для неинвазивного пренатального теста
Противопоказания для проведения неинвазивного пренатального теста
В этих случаях рекомендуется проведение пренатального кариотипирования плода.
Новые направления пренатальной диагностики
Анализ фетальной ДНК — неинвазивный методВ 1995 году была обнаружена внеклеточная ДНК плода, циркулирующая в крови матери с 5 недель беременности.
Используется два подхода по выделению внеклеточной ДНК
Проводится идентификация каждой молекулы путем сравнения с нормальным геномом человека. То есть не отделяется фетальная ДНК от ДНК матери.
Определение числа копий хромосом путем поиска 195000 специальных районов в ДНК в аллельных изменениях, которые позволяют отделить фрагменты ДКН плода от ДНК матери.Результаты интерпретируются при помощи цифровой техники. Исследование выявляет до 95% хромосомных аномалий (наиболее часто — аномалии по половым хромосомам, трисомии по 13, 18, 21 паре хромосом, триплоидии).
Показания для инвазивной пренатальной диагностики
Все инвазивные методы проводятся под контролем УЗИ, без обезболивания при помощи тонкой одноразовой иглы.Также мы используем такие методы молекулярно-генетических исследований как флюоресцентная гибридизация in situ и микроматричный анализ для выявления генетических патологий при нормальном кариотипе.
Схема пренатальной диагностики
Новые возможности неинвазивного теста – определение микроделеций
Риск этих микроделяционных синдромов не зависит от возраста матери и с одинаковой частотой может встречаться как в 24, так и в 40 лет.Тест также требует верификации при помощи FISH анализа либо молекулярного кариотипирования.
Сцепленное с полом рецессивное наследование
Пороки развития, сцепленные с полом, в основном обусловлены рецессивными мутациями в женской половой хромосоме (этот тип наследования называют еще Х-хромосомным). Такой признак всегда передается через мать – носительницу рецессивного “больного” гена (т.е. сама женщина здорова).
Практически все пораженные – мужчины (у пораженного гена Х-хромосомы в Y-хромосоме отсутствует “партнер”, который мог бы доминировать над ним). Больной мужчина никогда не передает заболевания своим сыновьям (ведь они получают от него “здоровую” Y-, а не мутантную Х-хромосому), однако все его дочери будут носительницами “рокового” гена.
Мы схематически описали типы наследования, чтобы дать читателю общее представление о сути этих механизмов. На самом деле все гораздо сложнее – куда менее однозначно и определенно.
В приведенной ниже таблице перечислены в качестве примера лишь некоторые из совместимых с жизнью наследственных аномалий
Аномалия | Механизм наследования | Проявление | Лечебно-реабилитационные меры |
Альбинизм | Аутосомно-рецессивное наследование – возможно рождение ребенка-альбиноса от здоровых родителей. Частота в популяции 1:20 000 | Отсутствие нормальной пигментации кожи, волос, радужной оболочки глаза | Эта наследственная аномалия не считается заболеванием в полном смысле этого слова и лечению не подлежит |
Гемофилия | Сцепленное с полом рецессивное наследование. Болеют главным образом мужчины. Передается от матери сыновьям | Заболевание обусловлено дефицитом некоторых факторов свертывания крови. Проявляется кровоточивостью | Лечение при кровотечении – переливание крови, плазмы; кровоостанавливающие средства общего действия; антигемофильный глобулин; профилактика травм и кровотечений |
Дальтонизм | Сцепленное с полом рецессивное наследование. Наблюдается преимущественно у мужчин. Передается от матери сыновьям | Частичная цветовая слепота. Распространяется чаще всего на красный и зеленый цвета | Расстройство цветового зрения выявляют при помощи специальных таблиц или спектральных приборов. Дальтонизм лечению не подлежит |
Болезнь Дауна | Хромосомная аномалия: у матери при созревании яйцеклетки под влиянием пока не выясненных причин в 21-й паре хромосом образуется 3 хромосомы вместо 2-х. Частота в популяции – 1:700 | Одна из форм врожденного слабоумия. Степень психического недоразвития значительно колеблется. Больные в основном ласковы, добродушны, приветливы | Лечебная педагогика, основанная на склонности больных к подражательности. Обучение во вспомогательных школах, трудотерапия |
Птоз | Аутосомно-доминантное наследование, передается детям от родителей с врожденной формой заболевания | Опущение верхнего века вследствие недоразвития мышцы, поднимающей его | Хирургическое лечение |
Технология хромосомного микроматричного анализа
2,7 миллионов специфических зондов – олигонуклеотидов позволяют просканировать весь геном и получить информацию о потере или увеличении генетического материла во всех 46 хромосомах. Он выявляет более 400 генетических синдромов.
Показания
У женщин в анамнезе
Проводятся всем без исключения беременным женщинам для выявления группы риска по хромосомным заболеваниям.Биохимический скринингПервый тест – двойной. Проводится на 11-13 неделе беременности. Исследуются белки РАРР-А и β-ХГЧ.Второй тест – тройной.
Проводится на 16-20 неделе беременности. Исследуются белки АФП (его повышение свидетельствует о дефекте нервной трубки), β-ХГЧ, эстриол.На значение этих показателей очень сильно влияют такие факторы как национальность, наличие гормональных заболеваний, избыточного веса, многоплодной беременности, прием гормональных препаратов и т.д.
Оценивается анатомия плода, толщина воротникового пространства (ТВП) и визуализация носовой кости. В этом сроке выявляются такие пороки развития, как акрания, spinа bifida, лицевые расщелины (фолатзависимые пороки).Утолщение ТВП более 2,5 мм является грозным признаком и требует обязательной консультации генетика и проведения УЗИ экспертного уровня.
У 32% детей с ТВП более 2,5 мм обнаруживаются хромосомные патологии. У 7% при нормальном кариотипе, после 20 недели обнаруживаются пороки развития. Также при нормальном кариотипе в 1,3% случаев плод погибает. Чем больше толщина ТВП, тем выше риск гибели плода и развития патологии.
Так, например, при ТВП 6,5, риск гибели плода почти 20% независимо от кариотипа. Если носовая кость не визуализируются, риск возрастает на 47%.Стоит отметить нехромосомные синдромы, ассоциированные также с расширенным ТВП (около 50): Анемия Фанкони, с-м Корнелии де Ланге и другие. Поэтому необходимо такой пациентке предложить микроматричный анализ.
Детальная оценка анатомии плода (выявление пороков развития и маркеров хромосомных патологий).
Выявляется внутриутробная задержка роста плода и пороки развития с поздним проявлением.
