5.2.3.3. Производные нитрофурана
Препараты имеют широкий спектр, действуют на грамположительные и
грамотрицательные микроорганизмы, включая сальмонеллы, бруцеллы,
простейшие (трихомонады, лямблии), хламидии, анаэробы. В
зависимости от концентрации оказывают бактериостатическое или бактерицидное
действие. Под влиянием нитрофуранов блокируется цикл трикарбоновых кислот в
микробной клетке, тормозится клеточное дыхание, рост и размножение
микроорганизмов: нарушение биосинтеза ряда мембранных белков и активности
дыхательных ферментов может привести к разрушению цитоплазматической мембраны.
Препараты в связи с уникальным механизмом действия эффективны при устойчивости
микроорганизмов к антибиотикам и сульфаниламидам.
Привыкание микроорганизмов к нитрофуранам почти не возникает. Препараты не
подавляют иммунные свойства организма, снижают продукцию микроорганизмами
токсинов; благодаря высокому содержанию в лимфе препятствуют распространению
инфекции. Нитрофураны применяются местно: нитрофурал (фурацилин), фуразидин
(фурагин), фуразолидон. Они не теряют активности в присутствии гноя и продуктов
тканевого распада, стимулируют образование грануляций, заживление раны, не
оказывают раздражающего действия. Их используют местно при гнойной анаэробной
тканевой инфекции, ожогах, при ангинах, конъюнктивитах, при гнойных поражениях
кожи; для промывания плевральной полости, гайморовой и других околоносовых
пазух; при гнойных отитах вводят в виде капель спиртовой раствор фурацилина.
При кишечных инфекциях (дизентерия, брюшной тиф, паратифы, пищевые
токсикоинфекции и др.) применяют (внутрь) фуразолидон, который наиболее
активен в отношении грамотрицательных бактерий, лямблий и трихомонад. Он хорошо
всасывается, проникает в ткани и выделяется с желчью и секретом кишечных
желез.
Нитрофурантоин(фурадонин) и фуразидин(фурагин)
используют при инфекциях мочевыводящих путей, так как они быстро резорбируются и
выделяются с мочой, создавая высокую концентрацию в почках. Растворимый
фурагин(солафур) может применяться при генерализованных инфекциях (сепсис,
раневая инфекция и др.). Для обработки порезов, ссадин, трещин часто используют
фурапласт – препарат, образующий на поверхности ткани плотную
эластичную пленку.
Препараты этой группы (особенно фурадонин) могут вызывать осложнения:
тошнота, рвота, диспепсия (поэтому их следует назначать после еды), изменения
периферической нервной системы (полиневриты), нарушение функции почек, анемия
(из-за дефицита фолиевой кислоты).
При длительном применении могут развиться гиповитаминозы группы В.
Фуразолидон, ингибируя
моноаминоксидазу, может
повысить артериальное давление.
Метронидазол(трихопол) – производное
нитроимидазола, был предложен в 1957 году для лечения заболеваний,
вызванных простейшими – трихомониаза,
лямблиоза, амебиаза. Позже оказалось, что он обладает широким спектром
антибактериальной активности, включающим бактероиды, анаэробные кокки,
фузобактерии, клостридии и др. (но не аэробные бактерии и
грибы).
Эффект обусловлен захватом метронидазола
простейшими и
анаэробами (в аэробы не проникает), в которых после восстановления нитрогруппы
(под влиянием редуктаз) образует высокоактивный метаболит, разрушающий ДНК.
Метронидазол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, проникает во все
ткани (включая ЦНС) и органы, накапливается в костях, желчи. На 70-80%
выделяется почками, остальное количество восстанавливается (биотрансформация) в
активный метаболит, который длительно задерживается в тканях.
Препарат применяется как противопротозойное средство при анаэробной инфекции
брюшной полости, органов дыхания, мочевых путей, гнойных анаэробных раневых
инфекциях, при анаэробном эндокардите, смешанной инфекции ЦНС. Широко используют
метронидазол при лечении язвенной болезни желудка, он также назначается в
радиологии для повышения чувствительности опухолей к лучевой терапии. Побочные
эффекты проявляются нарушениями пищеварения – сухость в полости рта, снижение
аппетита, тошнота, рвота, диарея; изменениями центральной и периферической
нервной системы – головная боль, головокружение, бессонница, периферические
невриты; возможна лейкопения. При длительном лечении метронидазолом может
развиться дисбактериоз и грибковая суперинфекция.
Фарингосепт содержит активное вещество амбазон, обладает
бактериостатическим действием, подавляет рост гемолитического и зеленящего
стрептококков, пневмококков. Применяется при тонзиллитах, гингивитах, стоматитах
сублингвально (после еды).
Препараты:
Офлоксацин (таривид)
Назначают внутрь (до или после еды).
Выпускается в таблетках по 0,2 г.
Ломефлоксацин (максаквин)
Назначают внутрь.
Выпускается в таблетках по 0,4 г.
Фуразолидон
Назначают внутрь (после еды).
Выпускается в таблетках по 0,05 г.
Нитроксолин
Назначают внутрь.
Выпускается в таблетках по 0,05 г.
Метронидазол (трихопол)
Назначают внутрь (после еды),
Выпускается в таблетках по 0,25 и 0,5 г.
Этазол (сульфаэтидол)
Назначают внутрь.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,25 и 0,5 г.
Сульфадиметоксин
Назначают внутрь.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,2 и 0,5 г.
Сульфамонометоксин
Назначают внутрь.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,5 г.
Сульфапиридазин (сульфаметоксипиридазин)
Назначают внутрь.
Выпускается в порошке и таблетках по 0,5 г.
Бактрим (ко-тримоксазол)
Назначают внутрь.
Выпускается в таблетках (в 1 таблетке 400 мг сульфаметоксазола и 80 мг
триметоприма).
§
Нафтиридин и оксолиновая кислота близки по структуре к 8- оксихинолонам. В
медицинской практике используются: налидиксовая кислота(неграм,
невиграмон) и грамурин(оксолиновая кислота). Эти препараты
ингибируют синтез ДНК микробной клетки, преимущественно действуют на
грамотрицательные бактерии. Успешно используются при инфекциях мочевых путей,
вызванных, как правило, устойчивыми к другим химиотерапевтическим средствам
микроорганизмами.
Налидиксовая кислота стала основной для синтеза нового ряда химических
соединений, имеющих в своей молекуле 1-3 атомов фтора и получивших название
фторхинолонов (пефлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин и др.). Эти
препараты проявляют высокую активность в отношении грамотрицательных и меньше
влияют на грамположительные микроорганизмы; к ним устойчивы анаэробные бактерии.
Фторхинолоны полно и быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, мало
связываются с белками плазмы, имеют длительный период полувыведения, проникают в
различные органы и ткани, включая почки (моча), железы внешней секреции (слюна,
желчь, мокрота), кости, предстательную железу, лейкоциты и другие клетки.
Концентрация в лейкоцитах в 5-6 раз превышает внеклеточное содержание.
Фторхинолоны поэтому высоко эффективны при инфекциях, для которых характерна
внутриклеточная локализация возбудителей (бруцеллез, брюшной тиф и др.).
Отличаются препараты по фармакологическим характеристикам: полупериоду
существования, скорости биотрансформации, путям выделения. Так,
ципрофлоксацин(ципробай) биотрансформируется лишь на 7-8%
введенной дозы, экскретируется почками; офлоксацин(таривид) устойчив к
метаболическим превращениям и в неизменной форме через почки выделяется на
90-94%; пефлоксацин разрушается в печени на 30% и более;
ломефлоксацин(максаквин) имеет больший полупериод
существования (назначают по 1 таблетке в сутки), практически не
биотрансформируется, выводится в основном почками; длительный период
полувыведения имеет флероксацин (12-14
ч).
Фторхинолоны обладают уникальным механизмом действия: легко проникая через
оболочки микроорганизмов (высокая липофильность), ингибируют ДНК-гиразу
(топоизомераза,
ответственная за структуру и функции ДНК). Блокада ДНК-гиразы приводит к гибели
бактерий (бактерицидный эффект).
Препараты применяются при инфекциях дыхательных путей, среднего уха,
придаточных полостей, мягких тканей, кожи, костей, суставов, почек и мочевых
путей, половых органов, желудочно- кишечного тракта, инфекций, передаваемых
половым путем (гонорея, хламидиоз), туберкулеза, ревматических заболеваний.
Фторхинолоны хорошо переносятся. Однако могут возникнуть осложнения со
стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, понос, стоматит), со стороны
центральной нервной системы (головокружение, головная боль, галлюцинации,
бессонница, тремор, судороги). Предполагают, что они накапливаются в центральной
нервной системе и препятствуют действию ГАМК на рецепторы или вытесняют этот
медиатор с рецепторов. Эти препараты противопоказаны при эпилепсии. Фторхинолоны
(кроме офлоксацина, ломефлоксацина,
максаквина, флероксацина) тормозят метаболизм ксантинов (теофиллина, кофеина), что
может при совместном применении привести к нарушению деятельности ЦНС. Иногда
фторхинолоны могут вызвать кожную сыпь, отек лица, набухание языка, явления,
связанные с фотосенсибилизацией, очень редко – лейкопению, тромбоцитопению,
анемию. Учитывая экспериментальные данные по влиянию на хрящевую ткань
неполовозрелых животных, не рекомендуется назначать фторхинолоны детям и
подросткам (в период формирования скелета), а также беременным и кормящим
женщинам.
§
Эта группа препаратов обладает антибактериальным. противогрибковым и выраженным противопротозойным действием. Противомикробное действие связано с образованием комплексных соединений с ионами металлов, что приводит к нарушению ферментных систем микроорганизмов. Устойчивость развивается медленно и не достигает высокого уровня. Первым препаратом этой группы был оксихинолин(хинозол), сохранивший свое значение и сейчас. Применяется местно как антисептик, не оказывает раздражающего действия, активность не снижается в присутствии гноя. Используется для обработки рук, слизистых оболочек, спринцеваний.
Хлорхинальдоли комбинированный препарат интестопан – средства выбора для лечения бациллярной и амебной дизентерии, сальмонеллеза, острых и хронических энтероколитов и др. Практически не всасываются, но при передозировке, повреждении и воспалительных изменениях слизистой возможна резорбция и, как следствие, осложнения. Так, хлорхинальдол вызывает периферические невриты, повреждение зрительного нерва (редко), интестопан, кроме того, угнетение ЦНС и раздражение кожи (в связи с наличием брома в его составе). Нитроксолин(5-НОК) при приеме внутрь, в отличие от остальных оксихинолинов полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте и быстро выводится почками. Естественно, на путях экскреции (первичная и вторичная моча) создается высокая (антибактериальная) концентрация, что обусловливает полезность препарата при инфекции мочевыводящих путей.
Антибиотик-ассоциированная диарея
ААД — заболевание, характеризующееся тремя эпизодами жидкого стула или более в течение 2 последовательных дней или более, развившееся в период антибактериальной терапии и вплоть до 4—8 нед после ее отмены [2].
Терапия антибиотиками провоцирует развитие ААД у 5—50% пациентов. Считается, что возникновение диареи связано с нарушением состава кишечного микробиоценоза и его последствиями, такими как изменение спектра продукции короткоцепочечных жирных кислот (КЦЖК), нарушение микробного метаболизма углеводов и желчных кислот [11].
Систематический обзор данных 59 РКИ, оценивающих влияние пробиотиков на предотвращение ААД, позволил выделить несколько пробиотических продуктов, эффективность которых при ААД доказана не менее чем в 2 РКИ. Это S. boulardii I-745, пробиотик из смеси 3 штаммов лактобактерий (L.acidophilus CL1285 L.
casei Lbc80r L. rhamnosus CLR2) и пробиотик на основе штамма L. casei DN114001 (см. таблицу). Данные пробиотические продукты в дозе 107—1010 КОЕ/сут оказывали превентивное действие в случае их приема с 1—2-го дня антибиотикотерапии и далее в течение 1—4 нед после окончания антибиотикотерапии.
Согласно рекомендациям ВГО от 2021 г., применение пробиотиков предотвращает развитие ААД у детей и взрослых, уровень доказательности высокий [13]. Среди бактерий, показавших свою эффективность, ВГО выделяет несколько штаммов Lactobacillus acidophilus (CL1285, NCFM), йогурт, содержащий Lactobacillus casei DN114, L.
Примерно в 1/3 случаев причиной возникновения ААД является инфекция Clostridium difficile, при тяжелом течении которой возможно развитие псевдомембранозного колита, токсической мегаколон. Известно, что C.difficile может обнаруживаться и в кишечнике здоровых лиц, однако на фоне приема антибиотиков и снижения микробного разнообразия толстой кишки данная бактерия приобретает способность синтезировать крайне агрессивные токсины (А и В), вызывающие воспаление кишечной стенки (вследствие нарушения эпителиального барьера, индукции провоспалительных цитокинов, апоптоза и некроза эпителиоцитов).
Проблема целесообразности применения пробиотиков в предотвращении Clostridium difficile-ассоциированной болезни изучена в 23 РКИ [2], по результатам некоторых из них сделан вывод об эффективности S. boulardii CNCM I-745, L.
casei DN114001, L. rhamnosus GG и пробиотика, состоящего из смеси 3 штаммов Lactobacillus acidophilus CL1285, L. casei LBC80R и L. rhamnosus CLR2 [26—31] (см. таблицу). В то же время более чем в 50% исследований не обнаружена польза от приема пробиотиков, содержащих вышеперечисленные штаммы [2].
Пробиотики часто используются не только для профилактики, но и в схемах лечения инфекции Clostridium difficile, как дополнение к антибиотикотерапии (ванкомицин и метронидазол) с целью предотвращения рецидивов заболевания [32]. На сегодняшний день доступны данные двух РКИ (см. таблицу), показывающих, что применение S. boulardii I-745 снижает вероятность развития рецидива инфекции.
Согласно рекомендациям ВГО, целесообразность применения пробиотиков для профилактики инфекции Clostridium difficile и ее рецидивов нуждается в дальнейшем изучении, поскольку уровень доказательности большинства из них не внушает доверия [13].
Известно, что эрадикационная терапия, проводимая комбинацией 2—3 антибиотиков совместно с ингибиторами протонной помпы, зачастую сопровождается развитием широкого спектра побочных эффектов и нежелательных явлений (диарея, тошнота, рвота, боль в животе), связанных в том числе с влиянием на микробный состав желудочно-кишечного тракта.
Как показали данные РКИ (см. таблицу), S. boulardii I- 745, L. rhamnosus GG, а также комбинация 2 штаммов лактобактерий L. helveticus R52 L. rhamnosus R11, применяемые во время эрадикации, могут улучшать переносимость терапии, снижая выраженность побочных эффектов [2].
Кроме того, согласно данным метаанализа, выполненного L. McFarland и соавт.[37], добавление пробиотика, содержащего S. boulardii CNCM I-745, в схемы эрадикационной терапии, повышает эффективность эрадикации (ОР=1,11, 95% ДИ 1,07—1,16; p<0,05).
По данным этой же работы, штаммы Clostridum butyricum 588, L. rhamnosus GG, L. acidophilus nr, L. reuteri 17938 и L. casei 114001 не оказывают значительного влияния на успех эрадикации.
В другом метаанализе с включением 19 РКИ обнаружено, что пробиотики, содержащие комбинацию штаммов L. acidophilus La5 B. animalis lactis Bb12; L. helveticus R52 L. rhamnosus R11; L. acidophilus nr B. longum nr E. faecalis nr, также повышают частоту успешной эрадикации [38].
Таким образом, с позиций доказательной медицины назначение пробиотиков на период эрадикационной терапии представляется целесообразным как с точки зрения достижения успешной эрадикации, так и для предотвращения побочных эффектов и лучшей переносимости терапии.
В Российской Федерации упомянутая выше комбинация 2 штаммов бифидо и лактобактерий (L. acidophilus La5 Bifido. lactis Bb12), доказавшая способность повышать уровень успешной эрадикации по меньшей мере в 3 РКИ, представлена в составе препаратов Пробиолог и Пробиолог форте («Майоли Спиндлер», Франция), содержащих не менее 1·109 и 2,5·109 КОЕ в 1 капсуле соответственно.
LA-5 (Lactobacillus acidophilus) и ВВ-12® (Bifidobacterium) являются одними из наиболее изученных штаммов лакто- и бифидобактерий в мире, используются в пищевой и медицинской промышленности с 1979 и 1985 г. соответственно, что позволяет не сомневаться в их безопасности, подтвержденной статусами GRAS (FDA, США) и QPS (Европейское агентство по безопасности продуктов питания).
Пробиолог отличается оригинальной технологией производства, позволяющей максимально сохранить жизнеспособность и функциональную активность штаммов.
Штаммы живых бактерий LA-5 и ВВ-12 заключены в кислотоустойчивую полисахаридную оболочку, которая при попадании в жидкость превращается в нерастворимый гель, устойчивый к действию кислоты. Благодаря этому, доля выживаемости бифидо- и лактобактерий (согласно исследованию in vitro)
Согласно данным систематического обзора J. Sniffen и соавт.[2], в профилактике диареи путешественников, которая, по самым приблизительным оценкам, поражает 24—40 млн человек в год, оказались эффективными штаммы S. boulardii I-745. Начинать прием пробиотиков необходимо за несколько дней до путешествия, продолжая его во время поездки и в течение 5 дней после возвращения. Рекомендованная доза 2—5·109 КОЕ/сут.
На сегодняшний день опубликовано большое количество результатов исследований, изучавших влияние пробиотиков на течение воспалительных заболеваний кишечника. При поддержании ремиссии у больных язвенным колитом оказался эффективным в комбинации с базисной терапией пробиотик VSL#3 (смесь 8 штаммов: Bifido. longum BL03, Bifido. infantis subsp. lactis BI04, Bifido.
Применение пробиотика S. boulardii I-745 у больных язвенным колитом с низким и умеренным уровнем активности также способствовало более длительному поддержанию ремиссии. Эффект пробиотиков, содержащих L. rhamnosus GG и E.
Данные, опубликованные в систематическом обзоре J. Sniffen и соавт. [2], полученные на основании анализа более 20 РКИ, свидетельствуют о снижении выраженности симптомов и улучшении качества жизни больных с СРК при применении пробиотиков, содержащих штаммы L. plantarum 299v и B. infantis 35624 (уровень доказательности высокий).
Штаммы L. rhamnosus GG, S. boulardii CNCM I-745, B. lactis 173010 и пробиотик VSL#3 не показали однозначной эффективности в облегчении симптомов СРК, в связи с чем целесообразность их назначения при СРК сомнительна [2, 39].
ВГО также подчеркивает возможность применения пробиотиков у больных с СРК с целью снижения выраженности абдоминальной боли, вздутия, распирания, улучшения качества жизни [13]. В качестве штаммов, доказавших эффективность при СРК, ВГО указывает на Lactobacillus plantarum 299v, Lactobacillus rhamnosus NCIMB 30174, L. plantarum NCIMB 30173, L. acidophilus NCIMB 30175, Enterococcus faecium NCIMB 30176, а также комбинацию 3 штаммов:
На российском фармацевтическом рынке лекарство, содержащее вышеупомянутую комбинацию штаммов (Pediococcus acidilactici CECT 7483, Lactobacillus plantarum CECT 7484, L. plantarum CECT 7485), представлен препаратом Пробиолог СРК («Майоли Спиндлер», Франция), содержащим не менее 3·109КОЕ жизнеспособных бактерий в каждой капсуле.
Штаммы, входящие в состав препарата Пробиолог СРК, являются факультативными аэробами/анаэробами, что, с одной стороны, позволяет им сохранять жизнеспособность в составе капсул и не погибнуть в желудке и тонкой кишке, с другой — колонизировать толстую кишку.
Кроме того, данные штаммы демонстрируют высокую выживаемость в кислой среде. Так, при сравнении жизнеспособности штамма L. rhamnosus GG1 и штаммов, входящих в состав Пробиолога СРК, оказалось, что последние значительно более устойчивы к действию кислой среды с рН 2,3 [40].
При изучении механизмов действия штаммов, входящих в Пробиолог СРК, показана их высокая активность в продукции КЦЖК (главным образом ацетата), ацетилхолина, полифосфатных гранул и других важных метаболитов. В совокупности действие данных метаболитов приводит к уменьшению выраженности микровоспаления в слизистой оболочке кишки, снижает ее проницаемость, повышает продукцию муцина, способствует дифференцировке иммунокомпетентных клеток, угнетает активацию тучных клеток, блокирует синтез эндотоксинов и сероводорода условно-патогенными бактериями Enterobacteriaceae и Pseudomonas [41, 42].
Клиническая эффективность комбинации штаммов, входящих в состав Пробиолога СРК, изучена в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом интервенционном клиническом исследовании. В ходе данного исследования 84 пациента, страдающие СРК с диареей, разделены на три группы, принимавшие в течение 6 нед плацебо, низкую (3—6·109 КОЕ/сут)
или высокую (1—3·1010 КОЕ/сут) дозу пробиотика (комбинация штаммов Pediococcus acidilactici CECT 7483, Lactobacillus plantarum CECT 7484, L. plantarum CECT 7485). Результат оценивали через 3 и 6 нед терапии путем заполнения валидизированных опросников для оценки качества жизни при СРК (IBSQoL), индекса висцеральной чувствительности (VSI).
На 21-й день исследования у пациентов, принимавших пробиотик в терапевтической дозе (3—6·109 КОЕ/сут), наблюдалось статистически значимое улучшение качества жизни по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Более того, согласно результатам опросника, качество жизни пациентов, принимавших пробиотики, улучшилось в 2 раза по сравнению с принимавшими плацебо.
После 6 нед терапии пробиотиками удалось показать, что тревога, связанная с состоянием кишечника, оцениваемая по индексу висцеральной чувствительности, статистически значимо уменьшилась по сравнению с пациентами группы плацебо. Важно, что у больных СРК, принимавших высокую дозу пробиотика (1—3·1010 КОЕ/сут) за время терапии не зафиксировано побочных эффектов или нежелательных явлений, что может свидетельствовать о безупречном профиле безопасности препарата [43].
Учитывая высокое содержание бактерий в 1 капсуле Пробиолога СРК, а также выживаемость штаммов в кислой среде желудка, препарат достаточно принимать 1 раз в сутки. Для достижения стойкого клинического эффекта при СРК курс лечения Пробиологом СРК должен составлять не менее 3 нед, оптимально — 6 нед.
Причинами острой диареи у детей могут быть как бактериальные, так и вирусные инфекции. В исследованиях, посвященных изучению эффективности применения пробиотиков для лечения острой диареи у детей, показано, что прием S. boulardii способствует сокращению продолжительности диареи по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (–1,1 дня, p=0,04).
Применение S. boulardii совместно с L. acidophilus, L. rhamnosus и бифидобактериями показало несколько худшие результаты (–1 день, p=0,06) [44]. Метаанализ S. Feizizadeh и соавт. [18], анализировавших данные 22 РКИ, также показал укорочение диарейного периода в среднем на 19,7 ч на фоне приема S. boulardii.
По данным систематического обзора, выполненного J. Sniffen и соавт. [2] и включавшего данные 61 РКИ, пробиотики на основе S. boulardii I-745, L. rhamnosus GG, L. reuteri 17938, L. acidophilus LB, L.
Согласно рекомендациям ВГО, применение пробиотиков при острой диарее безопасно, способствует снижению ее тяжести и продолжительности как минимум на 1 день. Однако данный эффект является штамм-специфичным. Следует отметить, что штаммы, эффективные при диарее у детей и взрослых, различны [13].
Таким образом, с позиций доказательной медицины, на сегодняшний день оправдано применение пробиотиков для лечения и профилактики следующих нозологий: антибиотико-ассоциированной диареи у взрослых и детей, диареи, ассоциированной с Clostridium difficile, острой инфекционной диареи у детей и взрослых, эрадикационной терапии, язвенного колита, синдрома раздраженной кишки.
Выбор пробиотического продукта должен базироваться на нозологии, в связи с этим в его состав должны входить штаммы с доказанной эффективностью при данном заболевании. Следует выбирать оптимальную форму выпуска препарата (лиофилизат, капсулы с кишечно-растворимой оболочкой).
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
The authors declare no conflict of interest.
Сведения об авторах
