Анемия воспаления: особенности, необходимость и возможность коррекции. Обзор литературы. – Вестник интенсивной терапии имени А.И. Салтанова

Введение

Анеми́я (от др.-греч. ἀν- — приставка со значением отрицания αἷμα — «кровь»), или малокровие, — группа клинико-гематологических синдромов, общим моментом для которых является снижение концентрации гемоглобина в крови, чаще при одновременном уменьшении числа эритроцитов (или общего объема эритроцитов).

Анемия воспаления является наиболее распространенным гематологическим расстройством и рассматривается сегодня как неспецифическая анемия, которая может вызвать не только диагностические трудности, но и терапевтические проблемы, особенно у пациентов отделений реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ).

В обсервационном когортном исследовании CRIT был проведен анализ 4892 больных, которые находились в критическом состоянии в реанимационных отделениях [1, 2], где было показано, что анемия воспаления развивается у тяжелобольных в течение 30 дней. Средний уровень гемоглобина у тяжелобольных прогрессивно снижался за 30-дневный период, несмотря на переливание крови, и являлся независимым предиктором увеличения смертности и продолжительности пребывания у тяжелобольных пациентов [2].

В недавнем исследовании Joosten E., Lioen P. среди госпитализированных пожилых пациентов с анемией (191 человек) в 70 % случаев отмечалась анемия воспаления. Развитие анемии у 16 % больных было неразрывно связано с хронической почечной недостаточностью.

Но из числа всех больных с воспалительной анемией 71 % страдали острой инфекцией, 12 % — раком, 16 % — хронической инфекцией [3].

В классическом исследовании Cartwright G.E. было показано, что анемия воспаления — это анемия тяжелых пациентов, длительно находящихся в ОРИТ по различным причинам (политравма, сепсис, острые расстройства мозгового кровообращения, пневмония) и подвергающихся постоянной бактериальной агрессии.

Анемия воспаления обычно легкой или средней степени тяжести, и эритроциты, как и уровень общего гемоглобина, не могут показать какие-либо стигмы дефицита железа, т. к. именно дефицит железа в данном случае отсутствует или часто несущественный, а в ряде случаев, напротив, выявляется высокий уровень железа [4].

Целью для написания настоящего обзора являлся анализ публикаций о физиологическом и патологическом метаболизме железа, патогенезе анемии воспаления, развивающейся у пациентов в ОРИТ, для определения возможных показаний и противопоказаний для терапевтического вмешательства.

Проанализированы статьи в базах данных медицинской литературы Pubmed, Medline, EMBASE. Для стратегии поиска использовались запросы по ключевым словам: «анемия воспаления», «железо и инфекции», «анемия и сепсис», «свободный гемоглобин», «обмен железа» в период с 1990 по 2021 г. включительно и доступные работы в отечественной (e-library) литературе.

Также использовались материалы ведущих мировых организаций: World Health Organization, Co- chrane Reviews, WSACS, ARDS Clinical Trials Network, Eu- ropean Society of Intensive Care Medicine, European Society of Anesthesiologists, Society of Critical Care Medicine.

В зависимости какие изменения происходят в тканях, выделяют две формы некроза:

·           Коагуляционный (сухой) некроз – возникает, когда тканевый белок сворачивается, уплотняется, высыхает и преобразуется в творожистую массу.

·           Колликвационный (влажный) некроз – проявляется набуханием, размягчением мертвых тканей, образованием массы серого цвета и появлением запаха гнили.

Виды некроза:

·              Инфаркт – возникает в результате внезапного прекращения кровоснабжения в очаге ткани или органа

·         Секвестр – омертвевший участок костной ткани располагается в секвестральной полости, отделяется от здоровой ткани по причине гнойного процесса

·         Гангрена – омертвение кожи, слизистых поверхностей и мышц.   Ее развитию предшествует некроз тканей.

·         Пролежни – возникают у обездвиженных людей вследствие длительного сдавливания тканей. Это приводит к образованию гнойных язв.

Гаптоглобин

Гаптоглобин связывает  внеклеточный  гемоглобин с высоким сродством и поэтому может потенциально уменьшить наличие железа и его оксидативную деятельность [40]. Как показали недавние исследования Remy K.E., гаптоглобин связывает свободный гемоглобин, компартментирует его молекулу во внутрисосудистое пространство, быстро очищает из циркуляции и уменьшает количество внутрисосудистого железа, доступного для бактерий [109].

По мнению Immenschuh S., противоокислительные протеины, такие как гаптоглобин и гемопексин, надежно связывают и нейтрализуют внеклеточный гемоглобин и свободный гем в плазме соответственно. Гемоксигеназа ферментативно деградирует внутриклеточный гем для получения железа, моноксида углерода и биливердина, который преобразуется в билирубин биливердиновой редуктазой. Гаптоглобин и гемопексин могут быть вариантом потенциальной гем-нейтрализующей терапии [111].

Диагностика

·         Компьютерная томография

·         Магнитно-резонансная томография

·         Радиоизотопное сканирование

Компенсаторные механизмы при анемии воспаления

Острая или хроническая анемия приводит к включению компенсаторных реакций, налагающих дополнительную нагрузку на тяжелобольных пациентов, многие из которых имеют ранее существовавшие сердечно-легочные заболевания. Да, острое изоволемическое уменьшение концентрации гемоглобина ниже 50 г/л среди здоровых людей приводит к прогрессивным повышениям «цены» сердечной деятельности в виде снижения доставки и потребления кислорода и снижения сердечного индекса, но без доказательств гипоксии тканей [44].

В исследовании Weiskopf R.B. у добровольцев до и после удаления 900 мл крови измеряли сердечно-сосудистые параметры, артериальное и смешанное венозное содержание кислорода, насыщение оксигемоглобином и уровень лактата в артериальной крови. Оказалось, что острое изоволемическое снижение концентрации Hb в крови до 50 г/л у здоровых людей не дает признаков недостаточной доставки кислорода, что подтверждается отсутствием изменений концентрации кислорода в артериальной и венозной крови и уровня лактата в плазме.

Даже более тяжелая анемия может быть «терпима» в хроническом ее варианте (анемия воспаления) вследствие изменений на клеточном уровне, обусловленных транскрипцией генов и увеличением гипоксического выживания [45]. У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких есть более высокая минутная вентиляция при наличии анемии [46] и, наоборот, меньшая вентиляция — у пациентов с полицитемией во время физических упражнений [47]. Однако в какой степени эти впечатляющие компенсаторные изменения могут произойти у тяжелобольных пациентов, неизвестно.

Лактоферрин

Оказалось, что вполне вероятен и клинически удобен не вариант введения препаратов железа или трансфузий крови, а путь с учетом природного механизма метаболизма железа в организме. Наверное, излишне приводить пример, кто болеет чаще — дети на искусственном вскармливании или на грудном.

Конечно, болеют меньше на грудном вскармливании, т. к. в грудном молоке мало железа, но много лактоферрина, а в коровьем — наоборот, железа много, а лактоферрина мало. Поэтому интерес к лактоферрину с целью его использования при воспалении сегодня высок, но не для лечения анемии, а для противостояния инфекции [106].

На основании результатов предварительных клинических наблюдений авторы предполагают благотворное влияние добавки лактоферрина при некротическом энтероколите у новорожденных с весом при рождении ниже 1250 г [106]. Иммуномодулирующий характер этого белка проистекает из его уникальной способности «осмысливать» иммунный активационный статус организма и действовать соответственно ситуации [107, 108]. Это приводит к ослаблению патологического повреждения за счет иммунных функций лактоферрина.

Метаболизм железа в условиях активации процессов свободнорадикального окисления

В условиях развития воспаления (ишемия, гипоксия, ацидоз, инфекция), массивного повреждения тканей, развития шока на уровне клетки создаются условия для реализации процессов свободнорадикального окисления (СРО). Ишемия, гипоксия и ацидоз индуцируют чрезмерный синтез свободных радикалов (О2 и Н2О), что при несостоятельности системы антиоксидантной защиты приводит к активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) [10, 13].

Именно СРО и ПОЛ создают условия для повреждения клеточных мембран (в первую очередь эритроцитов и эндотелиоцитов) и мембран митохондрий [20, 21]. Гемолиз эритроцитов и выход свободного гемоглобина в кровоток, как и появление цитохромов в цитозоли клетки, способствует развитию реакций Фентона, Хабера—Вайса и Осипова даже в условиях минимального количества кислорода:

Fe 2   O → Fe 3 O 2 (реакция Фентона).

Дальнейшее превращение супероксидного радикала может пойти разными путями. Супероксид под действием супероксиддисмутазы (СОД) превращается в перекись водорода или разлагается нерадикальным путем под действием каталазы и глутатионпероксидазы [21]. Однако при взаимодействии О 2 с окисью азота образуется пероксинитрит (мощный вазоконстриктор), повреждающий эпителий и нарушающий регуляцию сосудистого тонуса и артериального давления [22].

Во втором случае мощный гидроксильный ради- кал образуется при наличии в биологической системе (клетке) перекиси водорода и опять же Fe 2 :

Fe 2 H2O2 → Fe 3 OH OH· (реакция Хабера-Вайса).

Третий путь окислительного повреждения биомолекул связан с появлением новых  свободных радикалов в результате взаимодействия несвязанных ионов железа с органическими гидроперекисями:

Fe 2 LOOH → Fe 3 OH· LO· (реакция Осипова).

Образующийся при этом липоксидрадикал (LO·) дает начало новым цепям окисления липидов [21].

Три перечисленные выше реакции являются универсальным физиологическим процессом, характерным для любого вида клеток и тканей [12]. При любом критическом состоянии универсальный процесс синтеза свободных радикалов принимает катастрофические размеры и скорости. Причиной тому является избыток ионов Fe 2 [20].

Следует отметить, что трансферрин, лактоферрин и церулоплазмин являются белками острой фазы воспаления и способны быстро и значительно повышать свою концентрацию в результате нарушения гомеостаза при воспалении [23]. Авторы также отмечают, что снижение уровня сывороточного железа при развитии многих воспалительных  процессов объясняет существенное снижение концентрации трансферрина и, напротив, рост концентрации лактоферрина. Kruzel M.L. et al. отмечают важную роль лактоферрина в межклеточной кооперации фагоцитирующих клеток, что выражается в способности мононуклеарных фагоцитов поглощать лактоферрин.

Патологические аспекты метаболизма железа и их реализация в условиях воспаления

Самые тяжелые окислительные повреждения клеточных мембран генерируются только с участием железа в окислительно-восстановительных реакциях (реакция Фентона, Хабера—Вайса, Осипова) с продукцией гидроксильного и липидного радикалов. Как было показано во многих исследованиях, это является основной причиной запрограммированной гибели клеток и повреждения тканей, которое может быть повышено только за счет неправильной компартментализации этого металла, а не его общего накопления [19].

Перспективы в лечении анемии воспаления

В плане потенциальных перспектив коррекции анемии воспаления хотелось бы обратить внимание на три субстанции.

Препараты железа

Имеющиеся клинические рекомендации по внутривенной терапии железом у критических пациентов с анемией воспаления на данный момент подвергаются критическим замечаниям и широко обсуждаются, потенцируя новые исследования с целью определения эффективности препаратов.

Так, результаты исследования Litton Е. могут только указать путь будущих исследований, где звучит призыв взвесить все факторы за и против [94]. В этом небольшом, но двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании у реанимационных пациентов без подтвержденного сепсиса введение внутривенного железа не уменьшило требования к количеству трансфузий, которое рассматривалось как основной исход.

Тем не менее при выписке наблюдалось статистически значимое, хотя и скромное, но повышение уровня гемоглобина (107 г/л в группе, где вводились препараты железа, vs 100 г/л в группе, где использовалось плацебо), которое рассматривалось в качестве вторичного результата.

В целом исследования по эффективности лечения препаратами железа у больных в критическом состоянии показали противоречивые результаты [95, 96]. Вызывает сомнение дозирование препаратов железа. В работе Brookhart M.A. et al. авторы наблюдали риск инфекции, связанный с внутривенным ежемесячным введением железа в дозе, превышающей 200 мг [75].

В результате возникает вопрос: если из принятого внутрь железа усваивается только максимум 5 мг, то может ли усвоиться 200 мг введенных внутривенно? Ведь это железо не включается в метаболизм — он  вообще исключает подобные объемы поступления. При физиологическом гемолизе трансферрин всей крови может связать одномоментно от 7 до 14,5 мг железа.

Недавний обзор Litton Е. et al. в гетерогенной группе критически больных пациентов, включивший в общей сложности 665 пациентов, из которых 368 получили железо различными путями и 297 не получили железа (плацебо), показал, что трудно повлиять на гепсидин [97].

Авторы одних исследований также не нашли достоверных доказательств того, что добавление железа (либо внутривенное, либо энтеральное) для лечения анемии у тяжелобольных пациентов снижает требования к переливанию крови или увеличивает концентрацию гемоглобина.

Причины анемии у больных отделений реанимации и интенсивной терапии

Как было описано более чем 60 лет назад, заметное снижение концентрации сывороточного железа в организме человека и у собак отмечалось уже в течение первых нескольких дней после развития системной инфекции или воспаления [48, 49].

Сегодня роль железа в интенсивности бактериального роста и увеличение риска заражения при введении препаратов железа являются биологически обоснованным и доказанным фактом [50–54]. Развитие гипоферремии наблюдалось у мышей с экспериментальной менингококковой инфекцией или воспалением — в ответ на введение разных агрессивных сред [55–58].

Гипоферремия, вероятно, способствует защите организма-хозяина от инфекции за счет уменьшения доступности железа для микробов [59, 60], т. к. обычно большая часть железа, поставляемого в плазму (около 20–25 мг/сут), утилизируется макрофагами, участвующими в переработке старых эритроцитов.

И только 1–2 мг/сут поступает при абсорбции железа из двенадцатиперстной кишки, с дополнительными малыми количествами, получаемыми из железа, хранящегося в гепатоцитах [61]. Оказалось, что воспаление или инфекция приводили к задержке появления радиоактивного железа не только в микроциркуляции, но и в костном мозге.

В исследовании Spitalnik S.L. было отмечено, что экстраваскулярный гемолиз, обусловленный поглощением эритроцитов клетками мононуклеарной системы фагоцитов (например, клетками Купфера в печени и селезеночными макрофагами), является особенно важным механизмом для очистки как нормально стареющих эритроцитов, так и патологически поврежденных. Макрофаги, как пишут авторы, поглощают эритроциты через сигналы «найди меня» и сигналы «съешь меня» [64].

Исходя из этих представлений, авторы разработали «железную гипотезу» (рис. 2), которая постулирует, что общая концепция роли железа при воспалении связана с быстрым внесосудистым гемолизом, происходящим в результате любого повреждающего процесса. В здоровых условиях (steady stat) единственными эритроцитами, удаляемыми из циркуляции, являются те, которые проходят через нормальное старение (~1 % всех эритроцитов в день).

При патологическом фагоцитозе (pathological phagocitosis) метаболизм большого количества гемоглобина из «проглоченных» эритроцитов быстро повышает внутриклеточные «свободные» уровни железа (голубыекруги, рис. 2) в лабильном внутриклеточном бассейне.

Через сигнальный канал трансдукции усиливаются выработка и секреция провоспалительных цитокинов (inflammatory cytokines; зеленые круги, рис. 2), что приводит к выраженности синдрома системного воспалительного ответа (exacerbation of SIRS).

Кроме того, избыточное «свободное» железо экспортируется из клетки через ферропортин (голубойцилиндр), или физиологический канал экспорта железа. Если же количество экспортируемого железа превышает связывающую способность трансферрина, то синтезируется специальный трансферрин (non-transferrin bound iron — NTBI) — неспособный связать железо, что вызывает окислительный стресс (oxidative demage) и усиливает пролиферацию патогена (infection risk) [64].

В моделях животных было показано, что размножение бактерий может быть управляемым процессом достаточности для них железа и, напротив, подавления размножения путем железного «голода» [65]. Кроме того, железо-перегруженные мыши имели тенденцию к развитию более тяжелых кишечных инфекций [66].

Причины некроза

·         Огнестрельные ранения

·         Радиационное обучение

·         Травмы от удара током

·         Ожоги

·         Обморожения

·         Воздействие токсинов и некоторых химических веществ

·         Аллергические и аутоиммунные реакции

·         Бактерицидные и вирусные инфекции

·         Развитие инфарктов различной этиологии

·         Незаживающие язвы и пролежни

Роль гемолиза и свободного гемоглобина при воспалении

Исследования многих авторов указывают на параллелизм между степенью сосудистой агрегации эритроцитов и тяжестью течения основного заболевания, будь то геморрагический или травматический шок или перитонит [25], что в дальнейшем приводит к полной закупорке капилляров, остановке капиллярного кровообращения и, естественно, к внутрисосудистому гемолизу эритроцитов [26].

Гемолиз приводит к высвобождению гемоглобина, а катаболизм гемоглобина продуцирует гем, который является высокоцитотоксическим прооксидантом [27]. В устойчивом состоянии белок-поглотитель гаптоглобин связывает гемоглобин, а гем катаболизируется ферментом гемоксигеназой-2 (НО-2).

Но когда этот гомеостатический процесс перегружен (выраженный гемолиз или массивное повреждение тканей с выходом в кровоток миоглобина), свободный гем нейтрализуется гемопексином и деградирует до моноксида углерода, железа и биливердина, индуцируемого изоформой гемоксигеназы HO-1 [28].

Роль гемолиза и свободного гемоглобина при реперфузии

Именно свободному гемоглобину принадлежит отдельная, если не основная, роль в инициации воспалительного каскада и развития эндотелиальной дисфункции [31]. За сутки система транспорта и депонирования железа может перенести и депонировать только от 50 до 98 мг железа [10].

Выход же большого количества свободного железа (свободный гемоглобин в условии ацидоза быстро окисляется до конечного этапа — Fe 2 ) происходит при отсутствии должного кровотока и должного количества железосвязывающих и железотранспортирующих белков в локальном участке кровообращения [31–33].

Количество разрушенных эритроцитов можно представить, например, с учетом интенсивности кровообращения в кишечнике, протяженности капиллярного русла кишечника c постоянным наличием в капилляре как минимум 30–40 эритроцитов [34]. Недостаточность «трансферриновой емкости» способствует циркуляции свободного гемоглобина и ионов Fe 2 в кровотоке (что подтверждается увеличением концентрации свободного гемоглобина в период реперфузии), поступлению в микроциркуляторное русло печени, кишечника и поджелудочной железы, где железо оказывает прямое токсическое действие на мембраны клеток [31–33], свидетельствующих в первую очередь о тяжести тканевой гипоксии [35].

Роль гемолиза и свободного гемоглобина при сепсисе

Свободный гемоглобин все больше и больше играет центральную роль в патогенезе сепсиса, будучи мощным предиктором исхода пациента. Поэтому ряд авторов подчеркивает необходимость продолжения изучения механизмов гемолиза, вызванного сепсисом, с целью определения возможных терапевтических принципов.

Сегодня уже известны наиболее важные и ранние триггеры гемолиза при сепсисе. Это сочетание ряда факторов: реакция активации комплемента; диссеминированная внутрисосудистая коагуляция; остановка потока крови в капиллярах; ограничение глюкозы в эритроцитах; изменение свойств мембраны красных кровяных клеток; наличие гемолитических патогенов и апоптоз эритроцитов [36].

В исследовании Brauckmann S. et al. проверили гипотезу центральной роли свободного гемоглобина в патогенезе сепсиса и выяснили, что как токсичный липополисахарид (LPS), так и нетоксичный (RS-LPS) вызывают гемолиз с помощью прямых мембранных эффектов.

При этом гемолиз не зависит от системы комплемента и активации толл зависимых рецепторов (TLR-4). Авторами было установлено, что инкубация эритроцитов с LPS приводит к выраженному и зависимому, как по времени, так и по концентрации, повышению уровня свободного гемоглобина и активности лактатдегидрогеназы как в цельной крови, так и в промытых эритроцитах.

Говоря о роли железа в развитии сепсиса, нужно отметить, что все бактерии нуждаются в железе для своего развития [38]. Более того, существует строгая корреляция между доступностью ионов железа и вирулентностью микроорганизма [38–41]. Патогенные микробы эволюционировали и создали специализированные механизмы для получения железа от хозяина во время инфекции (некое «железное пиратство»).

Железо и содержащие его белки представляют прямой интерес для всех патогенных бактерий, и в данном случае снижение общего гемоглобина без наличия активного кровотечения является следствием конкуренции бактерий с макроорганизмом за ионы железа [42]. В связи с этим вполне закономерно, что снижение концентраций сывороточного железа, ферритина и уменьшение степени насыщения трансферрина при сепсисе трактуется авторами как проявление защитного природного механизма [38–41].

В исследовании Yamaguchi M. было обнаружено, что S. pneumoniaе уклоняются от агрессивного влияния антибиотиков, нейтрофилов и H2O2 в присутствии эритроцитов человека. Общепризнано, что вторжение в эритроциты обеспечивает бактериальные патогены рядом преимуществ, включая защиту от иммунной системы, снижение эффективности лечения антибиотиками и питательную ценность.

Таким образом, эритроциты предоставляют приют для S. pneumoniaе. Кроме того, вполне возможно, считают авторы, что эта способность к вторжению связана с фактом — пенициллин G не убивает S. pneumoniaе после того, как они вторглись в эритроциты [43].

В этом же случае ферритин, депонированный в кишечнике и вышедший в кровоток с целью связывания железа, в условиях ацидоза и при воздействии супероксидного радикала меняет свою валентность (Fe 3 → Fe 2 ) и становится «легкой добычей» для бактерий [13].

Доступность железа для бактерий обеспечивается за счет собственных гемолитических свойств [39] или за счет активации процессов СРО, повреждения активными радикалами кислорода мембран эритроцитов, последующего гемолиза, выхода свободного гемоглобина и его метаболизма по пути «гем → гемин → Fe 2 ».

Симптомы некроза:

·           Онемение, отсутствие чувствительности

·           Наблюдается сначала бледность кожных покровов, затем цвет становится синим, темно-зеленым или черным

·           Снижение иммунитета

·           Нарушение кровообращения

·           Нарушение дыхательной системы

Стадии некротического процесса:

1.                      Паранекроз – обратимые дистрофические изменения

2.                      Некробиоз – необратимые дистрофические изменения

3.                      Гибель клетки

4.                      Аутолиз – разложение погибших клеток

Трансфузии крови

Конечно, переливание крови! Но как тогда ответить на вопрос: когда переливать? Уровень гемоглобина становится причиной и показанием (и даже конечной точкой) для переливания независимо от клинического состояния пациента. Конкретный уровень гемоглобина — это всего лишь лабораторное значение, склонное к погрешности при измерении [81].

Однако совершен- но ясно, что нет универсального уровня содержания гемоглобина или гематокритного триггера в диапазоне 60–100 г/л, однозначно указывающего на необходимость гемотрансфузии. Кроме того, при одном и том же уровне гемоглобина у некоторых пациентов по совокупности клинико-лабораторных параметров и течения основного заболевания можно констатировать различную тяжесть общего состояния или органной дисфункции.

В литературе можно найти публикации, где озвучиваются опасения, что острая доставка железа, либо в растворимой форме, либо в структуре эритроцита, предрасполагает пациентов к новым инфекциям, преобразует «доброкачественную» бактериальную колонизацию в вирулентную инфекцию или усиливает вирулентность уже существующих инфекций.

Особенно это касается переливания эритроцитов длительного периода хранения. Названия публикаций говорят сами за себя: Youssef L.A., Spitalnik S.L. Iron: a double-edged sword — «Железо — обоюдоострый меч» [83]. Необходимо учитывать не только уровень гемоглобина, но и симптомы тканевой гипоксии (стенокардия, когнитивная дисфункция, диагностированная с помощью нейропсихологических тестов)

, отмечают Weiskopf R.B. et al. [84]. Vallet B., Robin E., Lebuffe G. обращают внимание на увеличение уровня лактата в крови [85] и снижение сатурации в смешанной венозной крови (ScvO2  < 70 %) или электро кардиографические изменения (подъем интервала ST на электрокардиограмме), указывающие, по мнению Vincent J.L., на миокардиальную ишемию [86].

В экспериментальной работе Hod E.A. et al. [87] по- казали, что переливание эритроцитов после хранения (более 5 суток) оказывает вредное воздействие, которое опосредуется железом и воспалением [87]. Между тем вполне вероятно, что данный факт характерен не только для экспериментальных животных, но и для пациентов в критическом состоянии.

Дело в том, что, во-первых, у мышей и людей существует связь между уровнем внутриклеточного железа в макрофагах и уровнем цитокинов, выделяемых в ответ на различные воспалительные стимулы [87, 88]. Например, при гемохроматозе макрофаги снижают уровень внутриклеточного железа, что приводит к снижению продукции цитокинов, и наоборот, увеличение внутриклеточного железа способно усугубить синдром системного воспалительного ответа, что может привести к пагубным последствиям [89]. Во-вторых, увеличение циркуляции железа увеличивает пролиферацию некоторых патогенов [90, 91].

Тем не менее с момента публикации многоцентрового рандомизированного контролируемого клинического исследования (TRICC) Hebert et al. в 1999 г. [92], где были представлены доказательства того, что концентрации гемоглобина в диапазоне 70–90 г/л относительно хорошо переносятся большинством пациентов ОРИТ, других исследований, опровергающих данные эти, нет. А возрастающие требования к рестриктивной, ограничительной тактике переливания крови, наоборот, присутствуют [93].

Кроме уровня гемоглобина, есть другие косвенные показатели оксигенации, такие как снижение венозной сатурации кислорода (ScvO2), что также должно рассматриваться в качестве триггера для переливания крови.

Это возвращает нас к вопросу о том, что мы лечим — число гемоглобина или болезнь у конкретного больного?

Физиология метаболизма железа

Гемоглобин (от др.-греч. αἷμα — кровь лат. globus — шар) (Hb или Hgb) — сложный железосодержащий белок животных, обладающих кровообращением, способный обратимо связываться с кислородом, обеспечивая его перенос в ткани. Если слышишь слово «анемия», то следующее слово — «гемоглобин».

Большой вклад в исследование структуры и функционирования гемоглобина внес Макс Фердинанд Перуц, получивший за это в 1962 г. Нобелевскую премию и показавший структуру гемоглобина, который является сложным белком класса хромопротеинов, т. е. в качестве простетической группы здесь выступает гем — порфириновое ядро, содержащее железо.

У здоровых людей количество железа в организме поддерживается в пределах 4–5 г (80–95 мг/кг у женщин и 120–125 мг/кг у мужчин) [5]. Сегодня хорошо изучены процессы поглощения и рециркуляции железа, которые обеспечивают ежедневную потребность в синтезе гемоглобина.

Из-за высокой токсичности общее количество железа в организме строго отрегулировано, что создает фактически закрытую систему. Универсальность железа для организма обусловлена его способностью активно участвовать в окислительно-восстановительных реакциях за счет перехода между Fe3 и Fe2 валентным состоянием [7], что позволяет ионам Fe2 реагировать с пероксидами и образовывать разрушительные гидроксильные и липидные радикалы [8]. Поэтому гомеостаз железа жестко регулируется на клеточном, тканевом и системном уровнях [9].

В организме взрослого человека большая часть железа присутствует в клетках: 2,6 г (57 %) в гемоглобине эритроцитов, 0,4 г (9 %) в миоглобине, 1,5 г приходится на негемовые запасы — ферритин и трансферрин, гемосидерин. Принципиально, что у млекопитающих нет известных активных систем для выведения железа [10].

Выделение железа в организме человека практически отсутствует, не превышая 32–285 мкг с мочой и калом и посредством шелушения кожи. И наоборот, употребление железа из рациона млекопитающих строго регламентировано. Оно происходит в двенадцатиперстной кишке и только в двухвалентной форме (Fe2 ).

В проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки железо связывается с белком-транспортером (DMT- 1). DMT-1 — это специальный белок-носитель, который переносит железо (Fe3 ) через мембрану энтероцита в кровоток один раз, и на его синтез требуется 4–6 ч, по- этому при частом приеме препаратов железа адсорбция снижается, а количество железа в кишечнике, напротив увеличивается  [10].

Транспорт и депонирование железа осуществляются трансферрином (Fe3 ) c помощью трансферринового рецептора и ферритином (Fe3 ) [10]. В крови оно окисляется до Fe3 церулоплазмином и присоединяется к апотрансферрину.  Трансферрин пиноцитируется клетками ретикулоэндотелиальной системы и оказывается внутри лизосом, где от него отщепляется железо и восстанавливается до Fe2 эндогенными восстановителями:

НАДН, аскорбатом, цистеином, глутатионом. Апотрансферрин выводится обратно в кровь, образуя свободный пул железа (или «транзиторный пул»), которое транспортируется в места синтеза железосодержащих белков (печень) либо попадает в так называемый «медленно обменивающийся пул» [10].

В сыворотке крови и лимфе железо полностью и прочно связано с белком (Fe3 ), и общее его количество не превышает обычно 7 мг. Содержание свободного железа в различных средах организма не превышает 10−18 мкмоль, что можно рассматривать как нулевой уровень [11].

Степень связи столь тесна, что при достаточном синтезе трансферрина в печени исключается (даже теоретически) факт присутствия 1 атома железа в литре крови [11–12]. Константа связывания железа трансферрином составляет 1030, а количество свободного железа в равновесии с трансферрином — 6 × 10−9 мкмолей, что в 108 раз меньше, чем требуется для роста бактерий [11].

Свойства трансферрина тесно связаны с присутствием другого белка сыворотки — церулоплазмина, обладающего ферроксидазной активностью [13]. В окислительных реакциях с участием ионов Fe2 церулоплазмин является основным антиоксидантом плазмы крови, или своеобразной «ловушкой» для активных форм кислорода [13]. Поэтому увеличение концентрации церулоплазмина приводит к усилению антиоксидантной защиты [10, 13].

Запасы железа наилучшим образом отражает ферритин, и сегодня он является одним из немногих маркеров расстройств обмена железа. Из ферритина железо может вернуться в свободный пул. Но для этого необходимо, чтобы внутрь ферритина проник восстановитель, способный восстановить Fe3 из гидроокиси [10]. В форме Fe2 оно выходит из ферритина и попадает в транзиторный пул только в кислой среде [10].

Регуляция железа в сыворотке крови осуществляется с участием ряда белков, гепсидина, церулоплазмина, ферритина, трансферрина, гаптоглобина, гемопексина, лактоферрина и других. Физиологическая роль присутствия указанных белков в сыворотке заключается в том, чтобы сводить до минимума количество свободного (ионизированного)

Fe2 железа, содержащегося как внутри клетки, так и во внеклеточных жидкостях [9]. Они всегда находятся в железодефицитном состоянии (Fe3 ), и это имеет глубокий физиологический смысл. В клетках тканей железо сконцентрировано в митохондриях, где оно включено в состав ферментов цитохромов (Fe3 ), ответственных за процессы тканевого дыхания [13].

Железо также включено в состав различных ферментов, сконцентрированных в многочисленных клетках, как крови, так и различных тканей. Клетки эритроидного ряда костного мозга, тучные клетки, макрофаги, нейтрофилы ретикулоэндотелиальной системы всегда находятся в только в восстановленном (Fe3 ) состоянии [13].

Контроль за постоянным физиологическим гемолизом стареющих эритроцитов опять же осуществляет целый блок белков. Как отмечено в работе J.D. Belcher,

«…Несмотря на важность гема для аэробной жизни, организм делает все возможное, чтобы защитить себя от гема, который сбежал из своего нормального клеточного отсека. Внеклеточный и внутриклеточный механизмы защиты эволюционировали так, чтобы защитить организм от гема, создав гаптоглобин, гемопексин, альбумин, α1-микроглобулин, гемоксигеназу-1, ферритин, трансферрин и лактоферрин» [14]. На рис.

1 показано, что в процессе жизни нарушения гомеостаза железа связаны с различными патофизиологическими состояниями, которые включают анемии (iron deficiency) и перегрузки железа (iron overload). В частности, непрерывно возрастает накопление тканевого железа с возрастом (aging), которое играет важную роль при воспалении и инфекции (inflammation & infection), раковых (cancer), генетических (genetic disorders), сердечно-сосудистых (cardiovascular diseases) и нейродегенеративных заболеваниях (neurodegenerative diseases).

Рис. 1. Важность железа в патофизиологических условиях (пояснение в тексте). Адаптировано по Gozzelino R., Arosio P. [10]

Баланс железа жестко регулируется для предотвращения пагубных последствий, не столько его дефицита, сколько перегрузки железом. Гепсидин (или «антимикробный пептид», как он назывался первоначально) является ключевой фигурой в регуляции гомеостаза системного железа [15].

Он подавляет поглощение железа из кишечника и его освобождение из эритроцитов и макрофагов. Гепсидин изменяет общее количество железа, хранимого в организме, и регулирует доступность железа не только для эритропоэза, но и для бактерий [16]. Производство гепсидина в печени модулируется множественными физиологическими стимулами, включая загрузку железа, его блокаду при воспалении и эритропоэтическую активность при гипоксии [17, 18].

Таким образом, большинство авторов постулируют:

• анемия при воспалении имеет место всегда, и это обусловлено наличием классических признаков воспаления (где ведущими являются отек, ишемия), приводящих к расстройствам микроциркуляции, гипоксии, ацидозу повреждению мембраны эритроцита;
• метаболизм железа строго контролируется, что обусловлено его высоким восстановительно- окислительным потенциалом, его токсичностью для любых клеточных структур;
• наличие свободного от связей железа (Fe2 ) в организме исключается полностью, что обеспечивает некий вариант «стерильности» тканей и не позволяет манифестировать бактериальной агрессии;
• железо всегда доступно только для основных биологических функций, это не позволяет железу проявлять его цитотоксические эффекты;
• механизмов для экскреции железа в организме человека нет, и это общебиологическая тенденция для всех зависимых от кислорода живых существ.

Хелатор железа dibi

Антибиотикорезистентность некоторых возбудителей — сегодня достаточно актуальная тема и имеет тесную связь с генераций активных форм кислорода, которые являются важной частью воспалительного каскада при сепсисе за счет генерации радикалов. Это может быть подавлено или предотвращено с помощью хелаторов железа.

В не- давнем исследовании Thorburn T. et al. было изучено влияние нового хелатора DIBI — в сочетании с антибиотиками или на фоне стандартного лечения перитонита при экспериментальном сепсисе [112]. Авторы наблюдали снижение адгезии лейкоцитов на 55 % после введения DIBI и снижение на 40 % — после лечения имипенемом по сравнению с нелечеными животными (p < 0,05).

Дальнейшее снижение количества ядерных лейкоцитов в венулах наблюдалось после комбинированного лечения с DIBI и имипенемом (66 %). Снижение количества колоний бактерий с 2200 до 100 колоний отмечалось в комбинированной группе, где использовали DIBI и имипенем.

DIBI, железо-хелатный полимер, по данным Ang M.T.C. et al., оказался сильным ингибитором для S. aureus — независимо от их источника (человека, крупного рогатого скота или собак) и от их характеристик устойчивости к антибиотикам.

У больных с инфекцией метициллин-устойчивого золотистого стафилококка (MRSA) была сходная чувствительность. DIBI также подавлял воспаление, связанное с S. aureus, при местном применении на раны кожи или при интраназальном введении.

Эритропоэтин

Эффективность эритропоэтина при анемии воспаления сегодня также часто обсуждается, однако единой позиции не сформировалось. Как следует из рис. 3, длительная гипоферремия ограничивает доступность железа для синтеза гемоглобина и эритропоэза из-за активной регуляции гепсидином всего метаболизма желе- за при наличии воспаления [40, 56, 59].

Например, в исследовании van Iperen et al. введение высокой дозы эритропоэтина (300 МЕ/кг) через день в течение 9 дней вызвало только увеличение ретикулоцитов, в то время как концентрация гемоглобина оставалась неизменной [102], и не оказало существенного влияния на общую смертность, продолжительность пребывания в стационаре [103].

Авторы полагают, что эритропоэтин действует медленно, вызывая увеличение ретикулоцитов в крови через 3–4 дня. Дозы эритропоэтина, используемые для пациентов с сепсисом, очень высоки (40 000 МЕ 3 раза в неделю) и заметно удорожают терапию [104]. Только при крайне высокой концентрации эритропоэтина (от 36 000 до 160 000 МЕ) он может преодолеть тормозящее действие гепсидина, провоспалительных цитокинов и оказать стимулирующие влияние на пролиферацию эритроцитарных предшественников у больных в критическом состоянии [105].

Заключение

Как следует из данных обзора, анемия как симптом и анемия воспаления не всегда имеют единую природу и являются спутниками недостаточного количества железа, требуя переливания эритроцитарной массы или введения препаратов железа для увеличения уровня гемоглобина.

Анемия как симптом при критическом состоянии вследствие тяжелой травмы в первую очередь требует определения ее роли в генезе гипоксии. Это должно подтверждаться не уровнем гемоглобина (свидетелем кровопотери) как носителя кислорода, а конкретными критериями гипоксии: анализом газов крови с обязательным определением ScvO2 (< 70 %), оценки высоты зубца ST на ЭКГ и, конечно, уровня лактата крови (более 2 ммоль/л).

При наличии таких показаний нужна коррекция газотранспортной функции за счет дополнительных носителей кислорода в лице эритроцитов, но только при низком уровне гемоглобина. При этом нужен анализ метаболизма железа с выявлением возможной причины его недостатка.

Анемия же при сепсисе обусловлена внутрисосудистым гемолизом, а имеющаяся гипоферремия не является показателем истощения запасов железа в организме, это скорее следствие природной компенсаторной защиты от возможной манифестации инфекции. Введение таким пациентам препаратов железа или донорской крови сопряжено с обеспечением доступа бактерий к железу.

Оценить запасы железа в организме можно посредством определения концентрации ферритина, рецепторов трансферрина и его насыщения. В условиях сепсиса и продолжающегося гемолиза целесообразно использование хелаторов, если выявлен высокий уровень ферритина, низкая концентрация гаптоглобина и трансферрина, тем более в случаях панрезистентной бактериальной флоры.

Пациенты в ОРИТ очень «неоднородны» и по-разному реагируют на одно и то же вмешательство. Как таковые решения о переливании крови или введении препаратов железа должны быть индивидуализированы с учетом конкретных факторов пациента, таких как возраст и сопутствующие патологии, физиологические переменные, адаптация к анемии, оценка параметров обмена железа, и только в последнюю очередь — значение гемоглобина. Любые потенциальные преимущества терапии препаратами железа должны быть сбалансированы с риском побочных эффектов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Вклад авторов. Орлов Ю.П. — литературный поиск, подготовка обзора литературы; Говорова Н.В. — подготовка обзора литературы, редактирование обзора литературы; Ночная Ю.А. — литературный поиск, оформление в соответствии с правилами журнала; Руднов В.А. — подготовка концепции обзора литературы, редактирование обзора литературы.

ORCID авторов

Орлов Ю.П. — 0000-0002-6747-998X

Говорова Н.В. — 0000-0002-0495-902X

Ночная Ю.А. — 0000-0003-4204-4979Х

Руднов В.А. — 0000-0003-0830-786X