Новая генная терапия гемофилии — безопасное лечение гемофилии

Новая генная терапия гемофилии - безопасное лечение гемофилии Реферат

Номенклатура генотерапевтических лекарственных препаратов: международный опыт

Журнал «Ремедиум» №5, 2021г.

DOI: http://dx.doi.org/10.21518/1561-5936-2021-5-22-26

А.А. Мохов 1, д.юр.н., профессор, В.А. Меркулов 2, д.м.н., профессор, Е.В. Мельникова 2, к.биол.н., П.И. Попов 3В.В. Дудченко 2, к.м.н., К.А. Кошечкин 2, к.б.н., А.А. Чапленко 2А.Н. Яворский 4, д.м.н., профессор

Московский государственный юридический университет имени О.Е. Кутафина (МГЮА). Kutafin Moscow State Law University (MSAL)
Научный центр экспертизы средств медицинского применения. Scientific center for expert evaluation of medical products
Российский университет дружбы народов. Peoples ‘ friendship University of Russia
Пущинский государственный естественно-научный институт. Pushchino State Institute of Natural Science

Статья подготовлена при финансовой поддержке РФФИ НИР «Правовое регулирование геномных исследований и внедрение их результатов в медицинской практике» (18-29-14063/18). 

Разработка инновационных генотерапевтических лекарственных препаратов для персонализированной терапии становится мегатрендом развития биомедицины и мирового биофармацевтического рынка. В связи с этим актуален вопрос о формировании национальной номенклатуры этих препаратов. В статье сделана попытка обобщить имеющийся международный опыт. Проведенный анализ свидетельствует о целесообразности гармонизации национальной номенклатуры генотерапевтических лекарственных препаратов с системой международных непатентованных наименований, разработанной ВОЗ.

A.A. Mokhov 1, Dr. of Sci. (Law), Prof., V.A. Merkulov 2, Dr. of Sci. (Med.), Prof., E.V. Melnikova 2, Cand. of Sci. (Bio.), P.I. Popov 3, V.V. Dudchenko 2, Cand. of Sci. (Med.), К.А. Koshechkin 2, Cand. of Sci. (Bio.), A.A. Chaplenko 2A.N. Yavorsky 4, Dr. of Sci.(Med.), Prof. 

1 Kutafin Moscow State Law University (MSAL)
Scientific center for expert evaluation of medical products
Peoples ‘ friendship University of Russia
4 Pushchino State Institute of Natural Science

The development of innovative gene therapy drugs for «personalized» therapy is becoming a megatrend of Biomedicine and the global biopharmaceutical market. Due to the question of the creation of the national nomenclature of these drugs is essential one. The article attempts to summarize the existing international experience in the development of the nomenclature of drug products for gene therapy, as well as to formulate national approaches to the nomenclature of drug products for gene therapy. The analysis shows the feasibility of harmonization of the national nomenclature of gene therapy drugs with the system of international nonproprietary names developed by WHO.

Расшифровка генома человека и применение генетических технологий позволяют выявить гены, ответственные за проявления различных патологических состояний, и вскрыть причины многих тяжелых и ранее неизлечимых болезней человека. На основе этих знаний активно разрабатываются методы ранней генодиагностики болезней и комплементарные им генотерапевтические лекарственные препараты, что открывает эру персонализированной медицины, когда лечение каждого пациента проводится с учетом его генетических особенностей.

Соответственно, разработка инновационных генотерапевтических лекарственных препаратов для персонализированной терапии становится мегатрендом развития биомедицины и мирового биофармацевтического рынка. В результате в мире создается новая инновационная отрасль биофармацевтической промышленности под называнием «индустрия ДНК», продукция которой – генно-инженерные лекарственные препараты – уже в ближайшее время изменит парадигму современной медицины.

Все указанные мировые тенденции в полной мере относятся к Российской Федерации, которая является активным участником мирового процесса развития биомедицины, определив развитие генетических технологий в качестве одного из своих национальных приоритетов.

Правовой основой развития этих направлений деятельности является Указ Президента Российской Федерации «О развитии генетических технологий в Российской Федерации» от 28 ноября 2021 г. №680 и внесение генотерапевтических лекарственных препаратов в число объектов регулирования федеральным законом №61-ФЗ «Об обращении лекарственных средств».

В соответствии с указом президента формируется Федеральная научно-техническая программа развития генетических технологий на 2021–2027 годы (далее – Программа). Реализация этой Программы может стать ярким примером того, как фундаментальная наука становится не только источником технологических инноваций, но и, что особенно важно, фактором укрепления здоровья нации и экономического роста. Благодаря целенаправленной государственной поддержке Программа открывает перспективу быстрого развития отечественных высокотехнологичных биофармацевтических компаний, которые будут обладать долгосрочным потенциалом роста и успешно конкурировать с зарубежными компаниями не только на российском, но и на мировом рынке генотерапевтических лекарственных препаратов. Важным шагом в этом направлении явилась подготовка ведущими учеными нашей страны Рекомендаций по организации производства, оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований генотерапевтических лекарственных препаратов [1].

Для того чтобы Программа была реализована и ее основные направления имели ожидаемый эффект, необходимо своевременно уделять внимание не только вопросам организации и стимулирования собственно научных исследований на определенном направлении, но и организационно-правовым аспектам, учитывающим в системной связи и единстве все элементы жизненного цикла новых биомедицинских технологий и создаваемых на их основе инновационных продуктов (от разработки до внедрения, последующего продвижения и сопровождения медицинского применения продукта).

Одним из элементов системы разработки, государственной регистрации, производства, продвижения и медицинского применения генотерапевтических лекарственных препаратов является формирование национальной номенклатуры и ее гармонизация с международными требованиями. В данной статье сделана попытка обобщить имеющийся в этой сфере международный опыт.

Анализ информационных источников позволяет сделать вывод, что разработка генотерапевтических лекарственных препаратов относится к прорывным направлениям мирового инновационного процесса в сфере биомедицины и биофармацевтики.

Так, по состоянию на начало 2021 г. результат поиска по словосочетанию «genetherapy» на сайте clinicaltrials.gov содержит сведения о 3 830 клинических исследованиях, в которых приводится ссылка на генную терапию [2].

Актуальность проблемы создания препаратов клеточной и генной терапии и разработки их номенклатуры подтверждается заявлением Управления по контролю за продуктами питания и лекарственными препаратами США (FDA), озвученным в январе 2021 г. его полномочным представителем Скоттом Готлибом и директором Центра биологической оценки и исследований Питером Марксом, о новой стратегии FDA, направленной на развитие безопасных и эффективных методов клеточной и генной терапии [3]. Они сообщили о значительном увеличении количества препаратов клеточной и генной терапии, как находящихся на ранних стадиях разработки, так и подаваемых на регистрацию в виде заявлений на новый исследуемый лекарственный препарат (IND). Число зарегистрированных препаратов для клеточной и генной терапии будет расти в ближайшие годы, отражая значительный научный прогресс и клинические перспективы инноваций в этой области.

Рефераты:  Приказ Генерального Прокурора Республики Казахстан от 28 декабря 2010 года № 88 «Об утверждении Инструкции по организации прокурорского надзора за законностью исполнительного производства» (с изменениями и дополнениями по состоянию на 04.05.2016 г.) (утратил силу) - ПАРАГРАФ-WWW

FDA планирует к 2020 г. принимать более 200 IND заявлений в год на препараты клеточной и генной терапии, основываясь на том, что общее количество заявлений, находящихся в настоящее время на рассмотрении в Управлении, более 800. К 2025 г. FDA с учетом текущих регистрационных портфелей и клинической успешности этих инновационных продуктов прогнозирует регистрировать от 10 до 20 препаратов в год. В связи с этим FDA намечает расширить экспертную группу, занимающуюся оценкой заявлений на регистрацию лекарственных препаратов для клеточной и генной терапии, и дополнительно включить в нее около 50 клинических экспертов, которым будет поручено осуществлять надзор за клиническими исследованиями, процессом разработки и осуществлять экспертизу этих лекарственных препаратов.

FDA констатирует поворотный момент в развитии этих технологий и их применении, аналогичный периоду конца 1990-х гг., когда шла ускоренная разработка препаратов на основе антител и включение моноклональных антител в современные схемы лечения.

В настоящее время лекарственные препараты для генной терапии обладают потенциалом лечения ранее неизлечимых заболеваний и способностью кардинально изменять течение многих тяжелых болезней. Для реализации этого потенциала FDA планирует в 2021 г. разработать новые руководства и осуществить другие изменения в структуре разработки лекарственных средств. Одним из таких изменений будет предоставление ускоренного рассмотрения и одобрения заявлений для лекарственных препаратов усовершенствованной терапии регенеративной медицины (RMAT), дающих значимое терапевтическое преимущество по сравнению с доступными методами лечения серьезных или угрожающих жизни заболеваний или состояний. Также планируется подготовка серии клинических руководств, в том числе документов по разработке лекарственных препаратов для генной терапии наследственных заболеваний крови, таких как гемофилия, и нейродегенеративных заболеваний.

Особое внимание FDA уделило созданию новых руководств по эффективной разработке и применению терапии CAR-T (англ. Chimeric antigen receptor for T-Cell, пер. «химерный рецептор антигена Т-клеток»), не требующих дорогостоящих новых клинических исследований и предлагающих способы обеспечения безопасности и эффективности новых препаратов с помощью доступных технологий и исследований, а также (в некоторых случаях) с проведением ограниченных клинических исследований для внесения изменений.

Вместе с тем FDA отмечает случаи нарушения регуляторных требований и директив разработчиками лекарственных препаратов для генной терапии, создающие проблемы безопасности для пациентов. В связи с этим FDA планирует принять в 2021 г. дополнительные меры для исключения препаратов, которые представляют значительный риск и потенциально могут причинить вред пациенту.

Еще одним новым подходом, предлагаемым FDA, является объединение нескольких спонсоров, включая академических исследователей, которые не могут самостоятельно провести индивидуальное клиническое исследование. Это позволит провести разработку инновационного дизайна исследования, с помощью которого можно провести исследование, следуя общему протоколу, и затем объединять свои клинические данные, чтобы продемонстрировать безопасность и эффективность лекарственного препарата. Препарат, в свою очередь, производится с использованием общего производственного протокола и спецификаций качества для общих клинических целей, но адаптирован для лечения, осуществляемого различными исследователями и учреждениями. Таким образом, у спонсоров появится возможность получить статистически достоверные данные, позволяющие сформировать заявку на регистрацию нового лекарственного препарата. В руководстве, которое FDA планирует выпустить, будут более четко изложены рекомендуемые процедуры для реализации этого нового подхода.

Новые методы, основанные на применении генов, обладают огромным потенциалом для лечения некоторых трудноизлечимых заболеваний. Одновременно с этим новые возможности создают и новые потенциальные риски. FDA направляет свои усилия как на уменьшение этих потенциальных рисков, так и на дальнейшее развитие самих инновационных методов лечения.

Для реализации программы внедрения лекарственных препаратов для генной терапии ВОЗ в 2021 г. представила номенклатурные схемы для передовых видов лечения (препараты для генной терапии, препараты для клеточной терапии, препараты для генной терапии на основе клеток и препараты для терапии на основе вирусов) – Nomenclatures chemes for advanced therapies(substances for gene therapies, substances for cell therapies, substances for cell-based gene therapies andvirus-based therapies) [4]. В этих схемах ВОЗ предложены следующие правила присваивания наименований препаратам для генной терапии.

Изначально в 2005 г. участники экспертной группы МНН формально утвердили номенклатурную схему препаратов для генной терапии, состоящую из двух слов и позволяющую осуществлять присвоение непатентованных наименований.

В 2021 г. была представлена обновленная схема наименования препаратов для генной терапии с использованием векторов на основе последовательностей рекомбинантных нуклеиновых кислот (ДНК-векторов, например, плазмидной ДНК, «оголенной» (депротеинизированной) или комплексной), генетически модифицированных микроорганизмов (бактериальных векторов) или вирусов (репликационно-дефектных, репликационно-компетентных или репликационно-условных (с зависимой от условий репликацией) вирусных векторов) (табл. 1). Эта схема не применяется для генной терапии, основанной на введении генетически модифицированных клеток, хотя для производства этих клеток может использоваться вектор ex-vivo или in-vitro.

В случае наименования препаратов для генной терапии на основе неплазмидной ДНК второе слово в наименовании не используется.

Таблица 1. Схема наименования веществ для генной терапии на основе плазмид, вирусных векторов и бактерий с использованием двух слов

ПрефиксИнфикс Суффикс
Слово 1 Произвольный для получения благозвучного и отличительного наименования Для обозначения используемого гена при наличии используются существующие инфиксы для биологических препаратов, например: -(гласная буква)ген/
(генный компонент) -(г.б.)gene
  например,
-(о)ген/
-цима-/-cima- цитозин-дезаминаза -(o)gene
-ермин-/-ermin- фактор роста  
-кин-/-kin- интерлейкин
-лим-/-lim- иммуномодулятор
-лип-/-lip- липаза липопротеина человека
-мул-/-mul- множественный ген
-стим-/-stim- колониестимулирующий фактор
-тима-/-tima- тимидинкиназа
-тису-/-tisu- подавление опухоли
Слово 2 Произвольный для получения благозвучного и отличительного наименования Для обозначения типа вирусного вектора, например: -век/-vec
(векторный компонент) (нереплицирующийся вирусный вектор)
 
-репвек/
-repvec
-адено-/-adeno- аденовирус (реплицирующийся вирусный вектор)
-кана-/-cana- вирус оспы канареек  
-фоли-/-foli- вирус оспы кур
-ерпа-/-erpa- вирус герпеса
-ленти-/-lenti- лентивирус
-морбилли-/morbilli- парамиксовирус кори
-парво-/-parvo- аденоассоциированный вирус
-ретро-/-retro- другой ретровирус
-вакци-/-vaci- вирус вакцины
Для обозначения типа бактериального вектора, например: -бак/-bac
-лис-/-lis- Listeriamonocytogenes (бактериальный вектор)
  -плазмид/
-plasmid
(плазмидный вектор)
Рефераты:  Классификация и полифункциональность исторических источников – тема научной статьи по истории и археологии читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

В таблице 2 представлена схема наименования генетически модифицированных препаратов для генной терапии на основе клеток, за исключением минимально модифицированных гемопоэтических элементов и комбинаций веществ, для которых не присваиваются наименования.

Таблица 2. Схема наименования генетически модифицированных препаратов для генной терапии на основе клеток

ПрефиксИнфикс Суффикс
Слово 1 Произвольный для получения благозвучного и отличительного наименования Для обозначения используемого гена при наличии используются существующие инфиксы для биологических препаратов или аналогичные инфиксы как для белка, который кодируется геном, например: -(гласная буква)ген/
(генный компонент) -(г.б.)gene
  например,
-(о)ген/
-цима-/-cima- цитозин-дезаминаза -(o)gene
-ермин-/-ermin- фактор роста  
-кин-/-kin- интерлейкин
-лим-/-lim- иммуномодулятор
-лип-/-lip- липаза липопротеина человека
-мул-/-mul- множественный ген
-стим-/-stim- колониестимулирующий фактор
-тима-/-tima- тимидинкиназа
-тису-/-tisu- подавление опухоли
Слово 2 Произвольный для получения благозвучного и отличительного наименования Инфикс 1: Инфикс 2: -цел/-cel
(клеточный компонент) Обработкаa) Тип клеток (клетка)
  для обозначения, если применимо, вида обработки, которой подвергнуты клетки, с использованием, где это возможно, существующих инфиксов для обработки b), например: для обозначения основного типа клеток c) с использованием, где это возможно, существующих инфиксов для типов клеток d)  
-фус-/-fus-слияние клеток

a) Хотя для одного МНН могут существовать более одного вида обработки, следует избегать, где это возможно, длинных наименований. – b) В случае таких видов обработки, как наращивание клеток и активация клеток (цитокинами/лекарственными препаратами и т. п.), инфикс не требуется, и такая информация указывается в описании. – c) Остаточные клетки, которые не участвуют в предназначенной функции, не указываются. – d) Инфиксы, отражающие тип/источник клеток [5]:

хондроциты: -хо(н)-/-co(n)-
клетки первичного канатика: -кор-/-cor-
дифференцированные стволовые клетки (не входящие в какую-нибудь другую категорию): -дефитем-/-defitem-
дендритные клетки: -ден-/-den-
эндотелиальные клетки: -энд(о)-/-end(o)-
гепатоциты: -еп(а)-/-ep(a)-
фибробласты: -фи(б)-/-fi(b)-
инсулоциты: -исле-/-isle-
кератиноциты: -кер(а)-/-ker(a)-
лимфоциты/моноциты/антиген-представляющие клетки (лейкоциты): -лей-/-leu-
мезенхимные стромальные клетки: -местро-/-mestro-
миобласты: -мио(б)-/-mio(b)-
клетки яичника: -ова-/-ova-
клетки плаценты: -пла(ц)-/-pla(c)-
почечные тубулярные клетки: -рен-/-ren-
ретинальные эпителиальные клетки: -рет-/-ret-
cтволовые клетки: -тем-/-tem-
клетки яичка: -теси-/-tesi-
опухолевые клетки: -ту-/-tu-
уротелиальные клетки: -ур-/-ur-

В качестве примеров использования номенклатурных схем в таблице 3 представлен перечень лекарственных препаратов для генной терапии, зарегистрированных FDA, с утвержденными торговыми и международными непатентованными наименованиями [6].

Для Российской Федерации, делающей первые шаги в исследуемом направлении, необходим учет изложенного международного опыта и выработанных рекомендаций, что позволит, во-первых, создавать «полноценные» инновационные продукты, имеющие экспертный потенциал, во-вторых, разрабатывать и реализовывать эффективные механизмы контроля в отношении поступающих на национальный рынок из других стран генотерапевтических лекарственных препаратов.

Таблица 3. Лекарственные препараты для генной терапии, зарегистрированные FDA

Торговое наименованиеМНН Разработчик 
IMLYGIC Talimogenelaherparepvec BioVex, Inc., подразделение Amgen Inc.
KYMRIAH Tisagenlecleucel Novartis Pharmaceuticals Corporation
LUXTURNA Voretigeneneparvovec Spark Therapeutics Inc.
YESCARTA Axicabtageneciloleucel KitePharma Inc.

Заключение

Таким образом, проведенный анализ свидетельствует о целесообразности гармонизации национальной номенклатуры генотерапевтических лекарственных препаратов со схемой, рекомендованной ВОЗ.

При реализации Указа Президента «О развитии генетических технологий в Российской Федерации» от 28 ноября 2021 г. №680 и Федеральной научно-технической программы развития генетических технологий на 2021—2027 годы необходимо учитывать эти современные мировые тенденции. Унифицированный подход к выбору наименований генотерапевтических лекарственных препаратов облегчит вывод высокотехнологичной биофармацевтической продукции отечественных производителей на зарубежные рынки, а также упростит научную экспертизу, государственную регистрацию, а также контроль за обращением зарубежных продуктов, осуществляемый российскими регуляторными органами.


Источники / References

  1. Рекомендации по организации производства, оценке качества, проведению доклинических и клинических исследований генотерапевтических лекарственных препаратов. М.: «Лаборатория знаний», 2021, 95 с.
  2. http://clinicaltrials.gov
  3. Statement from FDA Commissioner Scott Gottlieb, M.D. and Peter Marks, M.D., Ph.D., Director of the Center for Biologics Evaluation and Research on new policies to advance development of safe and effective cell and gene therapies. Источник
  4. Nomenclature schemes for advanced therapies (substances for gene therapies, substances for cell therapies, substances for cell-based gene therapies and virus-based therapies). Источник
  5. Олефир Ю.В. и др. Номенклатура биомедицинских клеточных продуктов. Ремедиум. 2021;3:6-11.
  6. FDA. Approved Cellular and Gene Therapy Products. Источник

Страхи и риски

Специфические риски пренатального переноса генов кардинально отличаются от рисков постнатальной генной терапии. Они включают краткосрочные неблагоприятные реакции и долгосрочные постнатальные эффекты. Их актуальность обостряется в связи с тем, что гипотетически экспрессия генов плода может оказывать непредсказуемое действие как на пренатальное, так и на постнатальное развитие [13].

Прежде всего, непосредственно сама процедура переноса связана с увеличением вероятности выкидыша, хориоамнионита и преждевременных родов. В исследованиях зафиксированы воспалительные реакции на вектор, в частности, инфильтрация печени и некроз печени при фетальной генной терапии овец [4].

Успех фетальной генной терапии может быть нейтрализован иммунным ответом плода, и это несет определенные риски для конечного результата. Гуморальный и клеточный ответы на введение вектора или трансгенного белка при посредстве трансдукторных систем клеток может элиминировать продукты переноса или нивелировать трансгенную экспрессию.

При этом в исследованиях продемонстрирована зависимость силы иммунного ответа от срока гестации. Значительные иммунные реакции на введение лентивирусного вектора на ранних и средних сроках беременности зарегистрированы не были, тогда как при введении аденовирусного вектора на поздних сроках наблюдался мощный гуморальный ответ против капсидного антигена [4].

Одна из чрезвычайно важных проблем фетальной генной терапии заключается в потенциальном риске, который возникает при передаче плоду донорских последовательностей ДНК. Поскольку векторная интеграция в зародышевые клетки, по всей вероятности, будет носить случайный характер, она теоретически может иметь катастрофические последствия для плода.

По сути, ребенок, получивший внутриутробно донорский генетический материал, рождается мутантом. Этическая составляющая генной терапии тревожит умы ученых и богословов. Последние еще со времен рождения самой известной в истории науки овечки предупреждают об опасностях, которые несет человечеству вмешательство в замысел божий.

Рефераты:  Федеральные государственные образовательные стандарты высшего образования - магистратура | ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ПО НАДЗОРУ В СФЕРЕ ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ

Еще один важный аспект обусловлен вероятностью мутагенеза в клетках плода, приводящего к дефекту какого-либо функционального гена, что в конечном счете может стать причиной теперь уже нового, приобретенного генетического заболевания или злокачественной опухоли.

В этом контексте могут оказаться далеко не случайными результаты двух исследований, продемонстрировавших развитие серьезных побочных эффектов после успешной генной терапии Х-сцепленного комбинированного иммунодефицита: в первом случае была зафиксирована манифестация моноклонального лимфопролиферативного заболевания, а во втором — альфа/бета Т-клеточной пролиферации.

Теоретически генная терапия ex vivo может быть более безопасной по сравнению с in vivo фетальным введением вектора. Хотя это и не исключает вероятность мутагенеза в клетках, которые ретровирально трансдуцируются in vitro, введение мутагена можно легче определять и контролировать. Тем не менее полностью исключить эти осложнения, увы, нельзя.

И, наконец, фетальная генная терапия повышает восприимчивость клеток зародыша к трансдукции. Низкоуровневая ретровирусная трансдукция в предшественники зародышевых клеток наблюдалась в мужских и женских гонадах после внутрибрюшинного введения вектора эмбрионам овец и обезьян соответственно [13].

С точки зрения потенциальных рисков очевидно, что фетальная генная терапия может быть обоснованным методом лечения только тяжелых генетических заболеваний, других вариантов коррекции которых не существует. И среди них, безусловно, болезнь Гоше, возможность внутриутробной генной терапии которой продемонстрировали в исследовании, опубликованном совсем недавно.

Заключение

Если подвести итоги, можно с уверенностью говорить, что наступает эпоха персонализированной медицины, когда для лечения каждого онкобольного будет подбираться определенная эффективная терапия. Уже разрабатываются индивидуальные программы лечения, которые обеспечивают своевременный и правильный уход и приводят к значительному улучшению состояния пациентов.

Особенно перспективным методом лечения онкозаболеваний является генная терапия. На данный момент активно проводятся клинические испытания, которые часто подтверждают эффективность ГТ в тех случаях, когда стандартное противораковое лечение — хирургия, лучевая терапия и химиотерапия — не помогает.

  1. Клаг У.С. и Каммингм М.Р. Мир биологии и медицины. Основы генетики. М.: «Техносфера», 2007. — 726 с.;
  2. Биоинформатика: большие БД против «большого Р»;
  3. H. Cui. (2003). Loss of IGF2 Imprinting: A Potential Marker of Colorectal Cancer Risk. Science. 299, 1753-1755;
  4. Errol C. Friedberg. (2001). How nucleotide excision repair protects against cancer. Nat Rev Cancer. 1, 22-33;
  5. Aziz Sancar, Laura A. Lindsey-Boltz, Keziban Ünsal-Kaçmaz, Stuart Linn. (2004). Molecular Mechanisms of Mammalian DNA Repair and the DNA Damage Checkpoints. Annu. Rev. Biochem.. 73, 39-85;
  6. Scott W. Lowe, Athena W. Lin. (2000). Apoptosis in cancer. Carcinogenesis. 21, 485-495;
  7. Marek Jakóbisiak, Witold Lasek, Jakub Gołąb. (2003). Natural mechanisms protecting against cancer. Immunology Letters. 90, 103-122;
  8. Marta Compte, Natalia Nuñez-Prado, Laura Sanz, Luís Álvarez-Vallina. (2021). Immunotherapeutic organoids. Biomatter. 3, e23897;
  9. Dachs G.U., Dougherty G.J., Stratford I.J., Chaplin D.J. (1997). Targeting gene therapy to cancer: a review. Oncol. Res.9, 313–325;
  10. Ching-Chiu Liu. (2006). Cancer gene therapy targeting angiogenesis: An updated Review. WJG. 12, 6941;
  11. R. M. Schiffelers. (2004). Cancer siRNA therapy by tumor selective delivery with ligand-targeted sterically stabilized nanoparticle. Nucleic Acids Research. 32, e149-e149;
  12. Kwang Y.L. (1997). Gene therapy — perspectives and promises. Seminar papers. HKMJ3, 163–172;
  13. T Muramatsu, A Nakamura, H M Park. (1998). In vivo electroporation: a powerful and convenient means of nonviral gene transfer to tissues of living animals (Review).. Int J Mol Med;
  14. Takahiko Tamura, Tsuneaki Sakata. (2003). Application of In Vivo Electroporation to Cancer Gene Therapy. CGT. 3, 59-64;
  15. J. R. Bischoff, D. H. Kirn, A. Williams, C. Heise, S. Horn, et. al.. (1996). An Adenovirus Mutant That Replicates Selectively in p53- Deficient Human Tumor Cells. Science. 274, 373-376;
  16. Paul J. Cozzi, Sandeep Malhotra, Priscilla McAuliffe, David A. Kooby, Howard J. Federoff, et. al.. (2001). Intravesical oncolytic viral therapy using attenuated, replication‐competent, herpes simplex viruses G207 and Nv1020 is effective in the treatment of bladder cancer in an orthotopic syngeneic model. FASEB j.. 15, 1306-1308;
  17. Luca Biasco, Cristina Baricordi, Alessandro Aiuti. (2021). Retroviral Integrations in Gene Therapy Trials. Molecular Therapy. 20, 709-716;
  18. M. Lindauer, T. Stanislawski, Annett Häußler, Edith Antunes, Anne Cellary, et. al.. (1997). The molecular basis of cancer immunotherapy by cytotoxic T lymphocytes. Journal of Molecular Medicine. 76, 32-47;
  19. K. D. Griffith, E. J. Read, J. A. Carrasquillo, C. S. Carter, J. C. Yang, et. al.. (1989). In Vivo Distribution of Adoptively Transferred Indium- 111- Labeled Tumor Infiltrating Lymphocytes and Peripheral Blood Lymphocytes in Patients With Metastatic Melanoma. JNCI Journal of the National Cancer Institute. 81, 1709-1717;
  20. Steven A. Rosenberg, Paul Aebersold, Kenneth Cornetta, Attan Kasid, Richard A. Morgan, et. al.. (1990). Gene Transfer into Humans — Immunotherapy of Patients with Advanced Melanoma, Using Tumor-Infiltrating Lymphocytes Modified by Retroviral Gene Transduction. N Engl J Med. 323, 570-578;
  21. Michael H. Kershaw, Jennifer A. Westwood, Phillip K. Darcy. (2021). Gene-engineered T cells for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 13, 525-541;
  22. A. Van Pel, T. Boon. (1982). Protection against a nonimmunogenic mouse leukemia by an immunogenic variant obtained by mutagenesis.. Proceedings of the National Academy of Sciences. 79, 4718-4722;
  23. Marina Cihova, Veronika Altanerova, Cestmir Altaner. (2021). Stem Cell Based Cancer Gene Therapy. Mol. Pharmaceutics. 8, 1480-1487;
  24. Mavroudi M, Zarogoulidis P, Porpodis K, Kioumis I, Lampaki S, et. al.. (2021). Stem cells’ guided gene therapy of cancer: New frontier in personalized and targeted therapy. J Cancer Res Ther. 2, 22-33;
  25. Avi Schroeder, Daniel A. Heller, Monte M. Winslow, James E. Dahlman, George W. Pratt, et. al.. (2021). Treating metastatic cancer with nanotechnology. Nat Rev Cancer. 12, 39-50.
Оцените статью
Реферат Зона
Добавить комментарий