- Внутренние активаторы плазминогена
- Клиническое применение тап
- Тенектеплаза
- Ретеплаза
- Внешние (непрямые) активаторы плазминогена
- Стрептокиназа
- Стафилокиназа
- Десмотеплаза
- Клиническое применение тап
- Тенектеплаза
- Ретеплаза
- Внешние (непрямые) активаторы плазминогена
- Стрептокиназа
- Стафилокиназа
- Десмотеплаза
- Системный тромболизис в 0 – 4,5 часовом «терапевтическом окне»
Внутренние активаторы плазминогена
Основными внутренними активаторами плазминогена являются тканевой и урокиназный активаторы. Тромболитический эффект ТАП (исходное название — фиброкиназа) был установлен в конце 40-х годов XX века [28, 29]. В 1979 г. был выделен высокоочищенный ТАП [30], затем клонирован ген и синтезирован рекомбинантный вариант [31].
Исходно молекула ТАП является одноцепочечной и состоит из 527 аминокислот с 5 функционально значимыми областями — доменами (см. табл. 2, 3)
[31—39]. При ограниченном протеолизе связи Arg275—Ile276 (аргинин—изолейцин) образуется двухцепочечная молекула с 4 доменами на α-цепи и одним доменом на β-цепи [40]. В присутствии фибрина вследствие эффекта аллостерической регуляции обе молекулы имеют одинаковую активность [41].
В организме ТАП фоново секретируется клетками сосудистого эндотелия, обеспечивая атромбогенность сосудистой стенки. При развитии тромбоза первоначальное взаимодействие ТАП с фибрином происходит при активации F-домена с последующим участием К2-домена, с которым связываются вновь образуемые лизиновые окончания фибрина (см. табл. 3).
Наряду с эндотелием ТАП вырабатывается в других органах и тканях, что обусловливает его системное действие. ТАП выполняет сигнальные, регуляторные и иные функции, влияя на пластичность, процессы роста и ветвления нейронов и глиальных клеток и на локальный кровоток.
В головном мозге его вырабатывают нейроны, макро- и микроглия и основным местом действия являются синапсы, в первую очередь гиппокампа и миндалины. ТАП взаимодействует с рецепторами к липопротеинам низкой плотности [33], к эпидермальному фактору роста [35], к фактору роста из тромбоцитов (PDGF)
[37], тем самым участвуя в миграции клеток, ремоделировании тканей. Взаимодействие ТАП с NMDA-рецепторами, в частности с субъединицой N1, влияет на пластичность, в том числе на долгосрочное потенцирование и, следовательно, память, пространственную ориентацию и эмоциональное восприятие [38].
ТАП повышает проницаемость ГЭБ, усиливает экспрессию Е- и Р-селектинов и ICAM-1 с последующей миграцией лейкоцитов и воспалением в этой области [44, 45]. При повреждении аксонов он способствует их регенерации посредством протеолиза отложений фибрина [46].
С возрастом протеолитическая активность ТАП снижается, уменьшается его содержание в различных областях головного мозга, что может способствовать ухудшению пространственной ориентации, снижению памяти и другим расстройствам [47]. Возрастающее внимание в последние годы уделяется участию ТАП в регуляции локального кровотока с обеспечением физиологической адаптации кровотока под функциональное состояние и потребности определенных областей головного мозга [48].
По данным ряда экспериментальных исследований, высокие концентрации экзогенного ТАП, которые, в частности, отмечаются при ТЛТ, могут способствовать активации NMDA-рецепторов и эксайтотоксическому повреждению нейронов [49]. Эти данные подтверждаются тем, что блокирование моноклональными антителами взаимодействия ТАП с NMDA-рецепторами уменьшает объем ишемического повреждения и продлевает терапевтическое окно [50].
Клиническое применение тап
Впервые клиническая эффективность рекомбинантного ТАП — альтеплазы — была показана при ОИМ [51]. В 1993 г. T. Yamaguchi и соавт. [52] продемонстрировали его эффективность в первые 6 ч ИИ полушарной локализации. В 1995 г. были опубликованы результаты многоцентровых исследований альтеплазы при ИИ в США и в Европе [11, 12]. К настоящему времени эффективность системного введения альтеплазы в первые 4,5 ч ИИ в дозах 0,6—0,9 мг/кг подтверждена международными клиническими исследованиями и отражена в национальных рекомендациях [53, 54]. Результаты метаанализа многоцентровых рандомизированных исследований показывают, что назначение ТАП в первые 6 ч, и особенно в первые 3 ч, ИИ достоверно уменьшает число больных с неудовлетворительным функциональным восстановлением или с летальным исходом [2].
Несмотря на высокую тромболитическую активность и эффективность в восстановлении кровотока и улучшении функционального исхода, необходимость длительного капельного внутривенного введения, особенно в условиях ограниченного времени [55], а также возможность нейротоксического эффекта обусловливают интерес к разработке новых тромболитических препаратов на основе ТАП (см. табл. 2).
Тенектеплаза
Тенектеплаза относится к тромболитикам III поколения и является модифицированным вариантом ТАП, в котором с целью увеличения времени полувыведения, возможности болюсного введения, повышения сродства к фибрину и большей устойчивости к ингибитору ТАП 1-го типа в трех областях молекулы сделаны аминокислотные замены1.
К настоящему времени по результатам клинических исследований Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США (англ.: Food and Drug Administration — FDA) разрешило применение тенектеплазы при ОИМ (см. табл. 2) [56]. При И.И. наиболее крупное исследование тенектеплазы в сравнении с альтеплазой в первые 4,5 ч ИИ было завершено в 2021 г. (табл. 4)
[57]. Его данные показали, что при нетяжелом ИИ тенектеплаза в дозе 0,4 мг/кг не уступает по эффективности и безопасности альтеплазе. Аналогичные результаты (см. табл. 4) были получены при назначении тенектеплазы, больным с более тяжелым инсультом [58]. Кроме того, в группе пациентов, получающих тенектеплазу, достоверно более часто отмечалось восстановление функциональной активности до 0—1 балла по модифицированной шкале Рэнкина (
англ
.: Modified Rankin scalе — mRS) [58]. Изучение эффективности различных доз тенектеплазы при ИИ средней тяжести показало, что наиболее эффективной является доза 0,25 мг/кг (табл. 4) [59]. В этом же исследовании было установлено, что назначение тенектеплазы сопровождалось лучшей динамикой по шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS) в первые сутки заболевания. В метаанализе [60] двух исследований более частая реканализация артерии и лучшая динамика по шкале NIHSS в первые 24 ч, а также исход к 90-м суткам по mRS достоверно чаще наблюдались в группе с тенектеплазой (76 больных, 0,25 мг/кг) по сравнению с альтеплазой (71 больной). По данным B. Campbell и соавт. [61], применение тенектеплазы приводило к лучшему восстановлению перфузии по сравнению с альтеплазой. В то же время объединенный анализ нескольких исследований [62], в которых оценивалось восстановление КТ-перфузии, не выявил достоверных различий между группами с тенектеплазой (36 больных) и альтеплазой (37 больных).
Ретеплаза
Ретеплаза также относится к тромболитическим препаратам III поколения и является укороченным вариантом ТАП, в котором удалены домены F, G и K1 (см. табл. 2). Это увеличивает время полувыведения и позволяет болюсное введение, но одновременно уменьшает сродство к фибриногену и фибринолитическую активность препарата. После окончания в 1995—1997 гг. сравнительных исследований с альтеплазой [63, 64] и стрептокиназой [65] препарат был разрешен FDA для лечения ОИМ. При И.И. выполнено одно сравнительное исследование [66], в котором была показана не меньшая эффективность ретеплазы по сравнению с альтеплазой в уменьшении неврологических симптомов по шкалам NIHSS, mRS и индексу Бартел к 30-м суткам у больных с инсультом средней тяжести (по NIHSS 13,7±6,2 балла).
Внешние (непрямые) активаторы плазминогена
Другой группой препаратов, применяемых для ТЛТ при ОИМ и ИИ, являются внешние активаторы плазминогена. Внешние активаторы плазминогена не являются структурной частью человеческого организма, изначально имеют узкую направленность действия (лизис или препятствие свертыванию крови) и поэтому практически не участвуют в сигнальных, регуляторных и иных реакциях в организме человека. В то же время, будучи чужеродными белками, они иммуногенны, и преодоление иммуногенности при одновременном сохранении фибринолитической активности является одной из основных задач при внедрении их в клиническую практику. Фибринолитический эффект установлен у ряда растений, микроорганизмов и других представителей животного и растительного мира [67], однако в клинической практике применяются лишь единичные из них, в частности стрептокиназа, стафилокиназа и десмотеплаза.
Стрептокиназа
Первыми гемолитический эффект стрептококка отметили W. Tillett и R. Garner [68] в 1933 г. В последующем был выделен наиболее гемолитически активный штамм — H46A [69]. Клонирование гена [70] позволило создавать рекомбинантные варианты стрептокиназы.
Стрептокиназа активирует плазминоген посредством образования комплекса стрептокиназа—плазминоген, что сопровождается конформационным изменением последнего и его активацией [71]. Стрептокиназа — один из первых препаратов, который начал применяться для ТЛТ при ОИМ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [3, 72, 73] и показал высокую эффективность в восстановлении кровотока. Одновременно наряду с хорошим тромболитическим эффектом было отмечено выраженное системное влияние на гемостаз. При И.И. выполнено три многоцентровых исследования [74—76]. В каждом из них, включая метаанализ [77], было показано, что назначение стрептокиназы в дозе 1,5 млн ЕД, несмотря на тенденцию к улучшению функционального исхода по индексу Бартел и шкале mRS к 180-м суткам, достоверно увеличивало частоту неблагоприятного исхода на 10-е и 90-е сутки и частоту внутричерепных кровоизлияний, в том числе с летальным исходом (табл. 5).
Результаты этих исследований в сочетании с иммуногенностью стрептокиназы, выраженным системным действием на гемостаз и отсутствием фибрин-селективности явились причинами, ограничивающими ее широкое применение. В последние десятилетия проводятся исследования с целью уменьшения иммуногенного действия стрептокиназы и системного влияния на гемостаз, однако основным препятствием является частичное перекрытие областей на ее молекуле, регулирующих тромболитическую активность, иммуногенность и стабильность [78].
Стафилокиназа
Активирующее действие стафилокиназы на плазминоген было установлено C. Lack [79]. В 80-е годы после клонирования гена [80] была создана рекомбинантная стафилокиназа [81]. В последующем проводилось ее усовершенствование с целью уменьшения иммуногенности и увеличения времени полувыведения [82—84]. В Российской Федерации была создана рекомбинантная неиммуногенная стафилокиназа (фортеплаза, патент RU 2448158 С1, 20.04.12). В отличие от нативной стафилокиназы в неиммуногенной стафилокиназе заменены 3 аминокислоты в иммунодоминантном эпитопе, что практически нивелировало иммуногенность и одновременно увеличило в 1,7 раза скорость образования комплекса плазминоген—неиммуногенная стафилокиназа по сравнению с исходным комплексом плазминоген—нативная стафилокиназа [85].
Стафилокиназа относится к группе высокофибрин-селективных тромболитиков III поколения. Молекула стафилокиназы образует с плазминогеном стехиометрический комплекс в соотношении 1:1, который активируется следовыми количествами плазмина [86]. Основной механизм высокой фибрин-селективности стафилокиназы заключается в том, что она реагирует только с γ-плазминогеном, т. е. с находящимся в тромбе, и не связывается с α- и β-плазминогеном [87]. Дополнительный механизм фибрин-селективности обусловлен различием скоростей нейтрализации комплекса плазмин—стафилокиназа α2-антиплазмином в плазме и на поверхности тромба. В плазме этот процесс протекает гораздо быстрее (до 100 раз), чем на поверхности тромба. Кроме того, после растворения фибринового сгустка комплекс стафилокиназа—плазмин под влиянием α2-антиплазмина быстро диссоциирует на стафилокиназу и плазмин и поэтому не имеет системного действия на гемостаз и содержание фибриногена [88].
Выполненное в 1995 г. в Бельгии сравнительное многоцентровое исследование рекомбинантной стафилокиназы при ОИМ показало ее тромболитический эффект, не уступающий альтеплазе, при выраженном фибринсохраняющем действии, отсутствии избыточного потребления α2-антиплазмина и системной активации плазминогена [89]. Уровень фибриногена, α2-антиплазмина и плазминогена через 90 мин после введения стафилокиназы не изменился и достоверно (р<0,0005) отличался от аналогичных показателей в группе с альтеплазой. Не отмечалось также аллергических реакций, несмотря на то что со 2-й недели повысился уровень антител к стафилокиназе. Последующая модификация рекомбинантной стафилокиназы позволила значительно уменьшить антигенный эффект и одновременно сохранить высокую тромболитическую активность и фибрин-селективность [82].
Особый интерес представляет завершившееся в Российской Федерации в 2021 г. многоцентровое сравнительное исследование рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы (фортеплазы) и тенектеплазы при ОИМ [90], по итогам которого было показано, что неиммуногенная стафилокиназа обладает не меньшей эффективностью, чем тенектеплаза, в восстановлении коронарного кровотока (табл. 6).
Кроме того, была подтверждена высокая фибрин-селективность препарата, что нашло отражение в достоверно меньшей частоте малых, не требовавших переливания крови, кровотечений при одинаковой частоте больших кровотечений (см. табл. 6).
При ИИ было проведено несколько экспериментальных сравнительных исследований стафилокиназы и альтеплазы, которые показали не меньшую эффективность стафилокиназы в уменьшении очага ишемического повреждения при достоверно более выраженном фибринсохраняющем эффекте [91]. В настоящее время в Российской Федерации проводится многоцентровое исследование эффективности рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы и альтеплазы в первые 4,5 ч ИИ с критериями включения, совпадающими с показаниями для назначения альтеплазы при ИИ2, 3 (табл. 7).
Десмотеплаза
Фибринолитический эффект слюны летучей мыши D. Rotundus был выявлен в 1932 г. [92]. В последующем было установлено, что вещество, содержащееся в слюне — десмотеплаза (десмокиназа), является активатором плазминогена [93]. Десмотеплаза имеет более высокое сродство к фибрину и более эффективно лизирует сгустки крови, чем стрептокиназа или урокиназа [94]. Из 4 вариантов молекулы десмотеплазы наиболее активной является DSPAα1 [95], которая структурно близка к ТАП, отличаясь лишь отсутствием домена К1.
Особенностью DSPAα1 является очень низкая фоновая способность активировать плазминоген, которая более чем в 100 тыс. раз усиливается при контакте с фибрином. Фибрин-селективность DSPAα1 в 180 раз превосходит фибрин-селективность ТАП. Другой особенностью DSPAα1 является продолжительное время полувыведения (до 150 мин), что позволяет однократное болюсное введение всей дозы. В экспериментальных исследованиях была показана бо́льшая эффективность DSPAα1 по сравнению с ТАП в растворении тромбов, в том числе в венечных артериях, при одновременном отсутствии системного действия на гемостаз и уровень фибриногена [96].
Было выполнено 6 многоцентровых плацебо-контролируемых исследований [97—102], в которых изучалась эффективность десмотеплазы в дозах 70—125 мг/кг через 3—9 ч после развития ИИ. В целом, несмотря на гетерогенность включенных больных, при метаанализе было показано, что назначение десмотеплазы сопровождалось лучшим восстановлением кровотока, чем в группе плацебо, но не улучшало функциональный исход [103]. Отсутствие клинического эффекта может быть связано с отсутствием пенумбры позднее 4,5—6,0 ч, вследствие чего улучшение кровотока не сопровождается восстановлением неврологических функций. Важным аспектом действия десмотеплазы было отсутствие различий в частоте внутричерепных и ВМ кровоизлияний с группой плацебо, что позволяет сделать заключение об избирательном действии на гемостаз и высокой фибрин-селективности препарата.
Клиническое применение тап
Впервые клиническая эффективность рекомбинантного ТАП — альтеплазы — была показана при ОИМ [51]. В 1993 г. T. Yamaguchi и соавт. [52] продемонстрировали его эффективность в первые 6 ч ИИ полушарной локализации. В 1995 г. были опубликованы результаты многоцентровых исследований альтеплазы при ИИ в США и в Европе [11, 12].
К настоящему времени эффективность системного введения альтеплазы в первые 4,5 ч ИИ в дозах 0,6—0,9 мг/кг подтверждена международными клиническими исследованиями и отражена в национальных рекомендациях [53, 54]. Результаты метаанализа многоцентровых рандомизированных исследований показывают, что назначение ТАП в первые 6 ч, и особенно в первые 3 ч, ИИ достоверно уменьшает число больных с неудовлетворительным функциональным восстановлением или с летальным исходом [2].
Несмотря на высокую тромболитическую активность и эффективность в восстановлении кровотока и улучшении функционального исхода, необходимость длительного капельного внутривенного введения, особенно в условиях ограниченного времени [55], а также возможность нейротоксического эффекта обусловливают интерес к разработке новых тромболитических препаратов на основе ТАП (см. табл. 2).
Тенектеплаза
Тенектеплаза относится к тромболитикам III поколения и является модифицированным вариантом ТАП, в котором с целью увеличения времени полувыведения, возможности болюсного введения, повышения сродства к фибрину и большей устойчивости к ингибитору ТАП 1-го типа в трех областях молекулы сделаны аминокислотные замены1.
К настоящему времени по результатам клинических исследований Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов Министерства здравоохранения и социальных служб США (англ.: Food and Drug Administration — FDA) разрешило применение тенектеплазы при ОИМ (см. табл. 2) [56]. При И.И. наиболее крупное исследование тенектеплазы в сравнении с альтеплазой в первые 4,5 ч ИИ было завершено в 2021 г. (табл. 4)
[57]. Его данные показали, что при нетяжелом ИИ тенектеплаза в дозе 0,4 мг/кг не уступает по эффективности и безопасности альтеплазе. Аналогичные результаты (см. табл. 4) были получены при назначении тенектеплазы, больным с более тяжелым инсультом [58]. Кроме того, в группе пациентов, получающих тенектеплазу, достоверно более часто отмечалось восстановление функциональной активности до 0—1 балла по модифицированной шкале Рэнкина (
англ
.: Modified Rankin scalе — mRS) [58]. Изучение эффективности различных доз тенектеплазы при ИИ средней тяжести показало, что наиболее эффективной является доза 0,25 мг/кг (табл. 4) [59]. В этом же исследовании было установлено, что назначение тенектеплазы сопровождалось лучшей динамикой по шкале инсульта Национального института здоровья (National Institutes of Health Stroke Scale — NIHSS) в первые сутки заболевания. В метаанализе [60] двух исследований более частая реканализация артерии и лучшая динамика по шкале NIHSS в первые 24 ч, а также исход к 90-м суткам по mRS достоверно чаще наблюдались в группе с тенектеплазой (76 больных, 0,25 мг/кг) по сравнению с альтеплазой (71 больной). По данным B. Campbell и соавт. [61], применение тенектеплазы приводило к лучшему восстановлению перфузии по сравнению с альтеплазой. В то же время объединенный анализ нескольких исследований [62], в которых оценивалось восстановление КТ-перфузии, не выявил достоверных различий между группами с тенектеплазой (36 больных) и альтеплазой (37 больных).
Ретеплаза
Ретеплаза также относится к тромболитическим препаратам III поколения и является укороченным вариантом ТАП, в котором удалены домены F, G и K1 (см. табл. 2). Это увеличивает время полувыведения и позволяет болюсное введение, но одновременно уменьшает сродство к фибриногену и фибринолитическую активность препарата. После окончания в 1995—1997 гг. сравнительных исследований с альтеплазой [63, 64] и стрептокиназой [65] препарат был разрешен FDA для лечения ОИМ. При И.И. выполнено одно сравнительное исследование [66], в котором была показана не меньшая эффективность ретеплазы по сравнению с альтеплазой в уменьшении неврологических симптомов по шкалам NIHSS, mRS и индексу Бартел к 30-м суткам у больных с инсультом средней тяжести (по NIHSS 13,7±6,2 балла).
Внешние (непрямые) активаторы плазминогена
Другой группой препаратов, применяемых для ТЛТ при ОИМ и ИИ, являются внешние активаторы плазминогена. Внешние активаторы плазминогена не являются структурной частью человеческого организма, изначально имеют узкую направленность действия (лизис или препятствие свертыванию крови) и поэтому практически не участвуют в сигнальных, регуляторных и иных реакциях в организме человека. В то же время, будучи чужеродными белками, они иммуногенны, и преодоление иммуногенности при одновременном сохранении фибринолитической активности является одной из основных задач при внедрении их в клиническую практику. Фибринолитический эффект установлен у ряда растений, микроорганизмов и других представителей животного и растительного мира [67], однако в клинической практике применяются лишь единичные из них, в частности стрептокиназа, стафилокиназа и десмотеплаза.
Стрептокиназа
Первыми гемолитический эффект стрептококка отметили W. Tillett и R. Garner [68] в 1933 г. В последующем был выделен наиболее гемолитически активный штамм — H46A [69]. Клонирование гена [70] позволило создавать рекомбинантные варианты стрептокиназы.
Стрептокиназа активирует плазминоген посредством образования комплекса стрептокиназа—плазминоген, что сопровождается конформационным изменением последнего и его активацией [71]. Стрептокиназа — один из первых препаратов, который начал применяться для ТЛТ при ОИМ и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [3, 72, 73] и показал высокую эффективность в восстановлении кровотока. Одновременно наряду с хорошим тромболитическим эффектом было отмечено выраженное системное влияние на гемостаз. При И.И. выполнено три многоцентровых исследования [74—76]. В каждом из них, включая метаанализ [77], было показано, что назначение стрептокиназы в дозе 1,5 млн ЕД, несмотря на тенденцию к улучшению функционального исхода по индексу Бартел и шкале mRS к 180-м суткам, достоверно увеличивало частоту неблагоприятного исхода на 10-е и 90-е сутки и частоту внутричерепных кровоизлияний, в том числе с летальным исходом (табл. 5).
Результаты этих исследований в сочетании с иммуногенностью стрептокиназы, выраженным системным действием на гемостаз и отсутствием фибрин-селективности явились причинами, ограничивающими ее широкое применение. В последние десятилетия проводятся исследования с целью уменьшения иммуногенного действия стрептокиназы и системного влияния на гемостаз, однако основным препятствием является частичное перекрытие областей на ее молекуле, регулирующих тромболитическую активность, иммуногенность и стабильность [78].
Стафилокиназа
Активирующее действие стафилокиназы на плазминоген было установлено C. Lack [79]. В 80-е годы после клонирования гена [80] была создана рекомбинантная стафилокиназа [81]. В последующем проводилось ее усовершенствование с целью уменьшения иммуногенности и увеличения времени полувыведения [82—84]. В Российской Федерации была создана рекомбинантная неиммуногенная стафилокиназа (фортеплаза, патент RU 2448158 С1, 20.04.12). В отличие от нативной стафилокиназы в неиммуногенной стафилокиназе заменены 3 аминокислоты в иммунодоминантном эпитопе, что практически нивелировало иммуногенность и одновременно увеличило в 1,7 раза скорость образования комплекса плазминоген—неиммуногенная стафилокиназа по сравнению с исходным комплексом плазминоген—нативная стафилокиназа [85].
Стафилокиназа относится к группе высокофибрин-селективных тромболитиков III поколения. Молекула стафилокиназы образует с плазминогеном стехиометрический комплекс в соотношении 1:1, который активируется следовыми количествами плазмина [86]. Основной механизм высокой фибрин-селективности стафилокиназы заключается в том, что она реагирует только с γ-плазминогеном, т. е. с находящимся в тромбе, и не связывается с α- и β-плазминогеном [87]. Дополнительный механизм фибрин-селективности обусловлен различием скоростей нейтрализации комплекса плазмин—стафилокиназа α2-антиплазмином в плазме и на поверхности тромба. В плазме этот процесс протекает гораздо быстрее (до 100 раз), чем на поверхности тромба. Кроме того, после растворения фибринового сгустка комплекс стафилокиназа—плазмин под влиянием α2-антиплазмина быстро диссоциирует на стафилокиназу и плазмин и поэтому не имеет системного действия на гемостаз и содержание фибриногена [88].
Выполненное в 1995 г. в Бельгии сравнительное многоцентровое исследование рекомбинантной стафилокиназы при ОИМ показало ее тромболитический эффект, не уступающий альтеплазе, при выраженном фибринсохраняющем действии, отсутствии избыточного потребления α2-антиплазмина и системной активации плазминогена [89]. Уровень фибриногена, α2-антиплазмина и плазминогена через 90 мин после введения стафилокиназы не изменился и достоверно (р<0,0005) отличался от аналогичных показателей в группе с альтеплазой. Не отмечалось также аллергических реакций, несмотря на то что со 2-й недели повысился уровень антител к стафилокиназе. Последующая модификация рекомбинантной стафилокиназы позволила значительно уменьшить антигенный эффект и одновременно сохранить высокую тромболитическую активность и фибрин-селективность [82].
Особый интерес представляет завершившееся в Российской Федерации в 2021 г. многоцентровое сравнительное исследование рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы (фортеплазы) и тенектеплазы при ОИМ [90], по итогам которого было показано, что неиммуногенная стафилокиназа обладает не меньшей эффективностью, чем тенектеплаза, в восстановлении коронарного кровотока (табл. 6).
Кроме того, была подтверждена высокая фибрин-селективность препарата, что нашло отражение в достоверно меньшей частоте малых, не требовавших переливания крови, кровотечений при одинаковой частоте больших кровотечений (см. табл. 6).
При ИИ было проведено несколько экспериментальных сравнительных исследований стафилокиназы и альтеплазы, которые показали не меньшую эффективность стафилокиназы в уменьшении очага ишемического повреждения при достоверно более выраженном фибринсохраняющем эффекте [91]. В настоящее время в Российской Федерации проводится многоцентровое исследование эффективности рекомбинантной неиммуногенной стафилокиназы и альтеплазы в первые 4,5 ч ИИ с критериями включения, совпадающими с показаниями для назначения альтеплазы при ИИ2, 3 (табл. 7).
Десмотеплаза
Фибринолитический эффект слюны летучей мыши D. Rotundus был выявлен в 1932 г. [92]. В последующем было установлено, что вещество, содержащееся в слюне — десмотеплаза (десмокиназа), является активатором плазминогена [93]. Десмотеплаза имеет более высокое сродство к фибрину и более эффективно лизирует сгустки крови, чем стрептокиназа или урокиназа [94]. Из 4 вариантов молекулы десмотеплазы наиболее активной является DSPAα1 [95], которая структурно близка к ТАП, отличаясь лишь отсутствием домена К1.
Особенностью DSPAα1 является очень низкая фоновая способность активировать плазминоген, которая более чем в 100 тыс. раз усиливается при контакте с фибрином. Фибрин-селективность DSPAα1 в 180 раз превосходит фибрин-селективность ТАП. Другой особенностью DSPAα1 является продолжительное время полувыведения (до 150 мин), что позволяет однократное болюсное введение всей дозы. В экспериментальных исследованиях была показана бо́льшая эффективность DSPAα1 по сравнению с ТАП в растворении тромбов, в том числе в венечных артериях, при одновременном отсутствии системного действия на гемостаз и уровень фибриногена [96].
Было выполнено 6 многоцентровых плацебо-контролируемых исследований [97—102], в которых изучалась эффективность десмотеплазы в дозах 70—125 мг/кг через 3—9 ч после развития ИИ. В целом, несмотря на гетерогенность включенных больных, при метаанализе было показано, что назначение десмотеплазы сопровождалось лучшим восстановлением кровотока, чем в группе плацебо, но не улучшало функциональный исход [103]. Отсутствие клинического эффекта может быть связано с отсутствием пенумбры позднее 4,5—6,0 ч, вследствие чего улучшение кровотока не сопровождается восстановлением неврологических функций. Важным аспектом действия десмотеплазы было отсутствие различий в частоте внутричерепных и ВМ кровоизлияний с группой плацебо, что позволяет сделать заключение об избирательном действии на гемостаз и высокой фибрин-селективности препарата.
Системный тромболизис в 0 – 4,5 часовом «терапевтическом окне»
На основании критериев включения и исключения в исследования NINDS и ECASS III, доказавших эффективность и безопасность системной тромболитичнеской терапии у больных ишемическим инсультом в 0–3 часовом и 3–4,5 часовом «терапевтическом окне», соответственно, а также накопленного клинического опыта (в том числе в рамках международного регистра SITS International)
в Guidelines ASA/AHA 2021 г. были постулированы показания и противопоказания к данному методу лечения. Согласно данным критериям, пациентам с супратенториальным ишемическим инсультом при наличии показаний (таблица 2,3, 4) и отсутствии противопоказаний (таблица 5) необходимо выполнять внутривенный (системный) тромболизис.
Таблица 2. Показания к проведению тромболитической терапии при ишемическом инсульте
| 1 | Диагноз ишемического инсульта, который привел к отчетливому неврологическому дефициту. |
| 2 | Появление симптомов <4,5 часов до начала терапии. |
| 3 | Возраст старше 18 лет. |
Таблица 3. Клинические ситуации, в которых необходимо рассмотреть возможность проведения тромболитической терапии при ишемическом инсульте
| Терапевтическое окно 0–3 часа | |
|---|---|
| rt-PA (0,9 мг/кг, максимальная доза 90 мг) рекомендуется для пациентов с ишемическим инсультом, в течение 3 ч после начала симптомов. | |
| Возраст | Для пациентов ≥ 18 лет, введение rt-PA в течение 3 часов одинаково рекомендуется для пациентов младше 80 и старше 80 лет. |
| Тяжесть неврологического дефицита | Для больных инсультом с выраженным неврологическим дефицитом, тромболизис с помощью rt-PA рекомендуется в течение 3 часов с момента развития ишемического инсульта. Несмотря на повышенный риск геморрагической трансформации у данной категории пациентов, польза от проведения тромболитической терапии превышает потенциальные риски. Для пациентов с легким неврологическим дефицитом, но инвалидизирующими симптомами инсульта, rt-PA используется в течение 3 часов с момента начала ишемического инсульта. У данной категории пациентов доказано клиническое преимущество выполнения системного тромболизиса. Для пациентов с легким неврологическим дефицитом, но неинвалидизирующими симптомами инсульта, в/в тромболизис с помощью rt-PA может рассматриваться. Необходимо взвесить риски проведения тромболизиса у данных больных. |
| Терапевтическое окно 3–4,5 ч | |
| Внутривенный тромболизис rt-PA (0,9 мг/кг, максимальная доза 90мг) также рекомендуется для пациентов с инсультом в 3 — 4,5 ч «терапевтическом окне». | |
| Возраст, сахарный диабет, предыдущий инсульт, тяжесть инсульта, прием антикоагулянтов, нейровизуализация | Использование rt-PA в 3 — 4,5-часовом окне рекомендуется для:
|
| Возраст и окно от 3 до 4,5 часов | Для пациентов >80 лет, в окне от 3 до 4,5 ч выполнение тромболизиса rt-PA безопасно и может быть таким же эффективным, как и у более молодых пациентов. |
| Прием Warfarin и расширенное окно от 3 до 4,5 часов | Для пациентов, принимающих Warfarin с МНО ≤1,7 (1,3) выполнение тромболизиса rt-PA представляется безопасным и может быть рекомендовано. |
| Предшествующий инсульт плюс сахарный диабет и расширенное окно от 3 до 4,5 часов | У больных острым ИИ с предшествующим инсультом и сахарным диабетом, выполнение тромболизиса rt-PA в 3–4,5 ч «терапевтичнеском окне» может быть столь же эффективным, как и в окне от 0 до 3 часов. |
| Умеренный дефицит в окне от 3 до 4,5 часов | Для пациентов с умеренным инсультом в 3 — 4,5 ч «терапевтическом окне» в/в троболизис rt-PA может быть столь же эффективным, как и в окне от 0 до 3 часов, и может рассматриваться. Риски, связанные с лечением, должны быть сопоставлены с возможными преимуществами. |
| Артериальное давление | Системный тромболизис rt-PA рекомендуется пациентам, у которых АД можно безопасно снизить (до <185/110 мм рт. ст) с помощью антигипертензивных препаратов. Необходимо стабилизировать АД до начала тромболизиса. |
| Глюкоза | Использование rt-PA рекомендуется пациентам с исходным уровнем глюкозы >50 мг/дл (>2,7 ммоль/л). |
| КТ | Системный тромболизис rt-PA рекомендуется при ранних ишемических изменениях легкой или умеренной степени на неконтрастной КТ (кроме явной гиподенсности). |
| Предшествующая антитромбоцитарная терапия | Системный тромболизис rt-PA рекомендуется пациентам, принимавшим антитромбоцитарную монотерапию перед инсультом. Системный тромболизис rt-PA рекомендуется для пациентов, принимавших комбинированную антитромбоцитарную терапию (например, аспирин и клопидогрель) перед инсультом. Преимущество в/в тромболизиса у данных больных превышает вероятный риск развития внутричерепного кровоизлияния. |
| Терминальная стадия почечной недостаточности | У больных инсультом с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе и нормальным АЧТВ, рекомендуется в/в тромболизис rt-PA. Однако у пациентов с повышенным АЧТВ может быть высок риск развития геморрагических осложнений. |
Таблица 4. Дополнительные рекомендации к проведению тромболизиса в ряде клинических ситуаций, при которых возможно рассмотрение вопроса о проведении тромболитической терапии при ишемическом инсульте
| Дополнительные рекомендации к проведению тромболизиса | |
|---|---|
| Предшествующая инвалидизация | Предшествующая инвалидизация не увеличивает риск внутричерепного кровоизлияния, но может ассоциироваться со снижением вероятности улучшения неврологической симптоматики и повышенным уровнем смертности. Возможность тромболитической терапии rt-PA для пациентов с острым инсультом с предшествующей инвалидизацией (оценка MRS ≥2) может быть рассмотрена, но решение необходимо принимать с учетом таких факторов, как: качество жизни, социальная поддержка, место жительства, потребность в посторонней помощи, а также в зависимости от целей ухода. Пациенты с деменцией до развития инсульта могут получить положительный результат при выполнении в/в тромболизиса rt-PA. |
| Ранее улучшение неврологической симптоматики | В/в тромболизис rt-PA показан пациентам с инсультом легкой или умененной степени и быстрым уменьшением неврологического дефицита в том случае, если симптоматика не регрессировала полностью и может быть потенциально инвалидизирующей. |
| Судороги | В/в тромболизис rt-PA показан у пациентов с судорожным приступом во время развития острого инсульта, если нет постиктального неврологического дефицита. |
| Спинномозговая пункция | В/в тромболизис rt-PA может рассматриваться даже в тех случаях, когда, пациентам выполнялась спинномозговая пункция в предыдущие 7 дней. |
| Недавняя серьезная травма (внечерепная) | У пациентов с острым инсультом с недавней тяжелой травмой (в течение 14 дней), не являющейся травмой головы, системный тромболизис rt-PA может быть тщательно рассмотрена, при этом риск кровотечения сопоставим с серьезностью травм и потенциальной недееспособностью вследствие ишемического инсульта. |
| Недавняя крупная операция | В/в тромболизис rt-PA у тщательно отобранных пациентов с острым инсультом, перенесших крупную операцию в течение предшествующих 14 дней, может быть рассмотрен, но потенциальный повышенный риск кровотечения на хирургическом участке следует сопоставлять с ожидаемыми преимуществами уменьшения неврологического дефицита. |
| Менструация | В/в тромболизис rt-PA возможен у женщин, с менструацией, которые не имеют анамнеза меноррагии, однако лечение rt-PA может увеличить продолжительность менструального цикла. Поскольку потенциальное преимущество rt-PA перевешивает риск серьезного кровотечения у пациентов с недавней или активной историей меноррагии без клинически значимой анемии или гипотонии, может быть рассмотрено введение rt-PA. Когда есть история недавнего или активного кровотечения из половых путей, вызывающего клинически значимую анемию, необходимо провести экстренную консультацию с гинекологом до того, как будет принято решение о использовании rt-PA. |
| Экстракраниальные диссекции | В/в тромболизис rt-PA является разумно безопасным в течение 4,5 ч. |
| Внутричерепная аневризма | При наличии внутричерепной аневризмы (менее 10 мм) введение rt-PA является разумным и, вероятно, рекомендуется. |
| Острый ИМ | Для пациентов с одновременным острым инсультом и острым ИМ лечение с помощью rt-PA в дозе, подходящей при церебральной ишемии, с последующей чрескожной коронарной ангиопластикой и стентированием, если они показаны, является разумным. |
| Недавний ИМ | Для пациентов с острым инсультом и имеющих в анамнезе недавний ИМ в последние 3 мес. лечение ишемического инсульта с помощью rt-PA является разумным, если недавний ИМ был не-STEMI. |
| Другие сердечные заболевания | Для пациентов с обширными инсультом, который может вызывать тяжелую инвалидизацию и острый перикардит, лечение с помощью rt-PA может быть разумным; в этой ситуации рекомендуется срочная консультация кардиолога. Для пациентов с умеренной тяжестью инсульта, которые могут вызывать инвалидность умеренной степени и острый перикардит, в/в тромболизис rt-PA имеет неопределенный эффект. Для пациентов с обширным инсультом, который может вызывать тяжелую инвалидизацию, и данными о наличии тромба в левом предсердии или желудочке, лечение с использованием rt-PA может быть разумным. Для пациентов с умеренной тяжестью инсульта и если есть данные о наличии тромба в левом предсердии или желудочке, эффект от в/в тромболизиса rt-PA неопределенный. Для пациентов с обширным инсультом и сердечной миксомой лечение с помощью rt-PA может проводиться. Для пациентов с обширным инсультом и имеющих папиллярную фиброэластому, в/в тромболизис rt-PA может быть эффективным. |
| Беременность | В/в тромболизис rt-PA может быть рассмотрен во время беременности, когда ожидаемые преимущества лечения умеренного или тяжелого инсульта перевешивают ожидаемые повышенные риски маточного кровотечения. Безопасность и эффективность rt-PA в раннем послеродовом периоде (<14 дней после родов) не были установлены. |
| Офтальмологические заболевания | Использовать rt-PA у пациентов, которые имеют анамнез диабетической геморрагической ретинопатии или других геморрагических офтальмологических состояний, разумно рекомендовать, но потенциальный повышенный риск потери зрения следует сопоставлять с ожидаемыми преимуществами уменьшения неврологического дефицита. |
| Серповидноклеточная анемия | В/в тромболизис rt-PA может быть использован. |
| Употребление наркотиков | Терапия rt-PA является разумной, при исключении других противопоказаний. |
| Маски инсульта | Риск внутричерепного кровоизлияния у пациентов с возможными «масками» инсульта довольно низкий; таким образом, начало в/в тромболизиса rt-PA рекомендуется по сравнению с задержкой лечения для проведения дополнительных диагностических исследований. |
Церебральные микрокровоизлия-ния по данным МРТ (1–10) в режиме Т2*. Церебральное микрокровоизлия-ние по данным МРТ (> 10). | У тех пациентов, у которых ранее были выявлены церебральные микрокровоизлияния (1–10) по данным МРТ в режиме Т2*, в/в тромболизис rt-PA является разумным. У тех пациентов, у которых ранее были выявлены множественные церебральные микрокровоизлияния (>10) по данным МРТ в режиме Т2*, в/в тромболизис rt-PA может быть связан с повышенным риском внутричерепного кровоизлияния и преимущества лечения неопределенны. Лечение разумно рекомендовать, если есть существенное преимущество применения тромболитика. |
Таблица 5. Клинические ситуации, в которых не рекомендуется проведение системного тромболизиса
| Противопоказания к тромболизису | |
|---|---|
| Глюкоза крови <50 мг/дл (2,7 ммоль/л) | Вв тромболизис rt-PA не должен проводиться |
| Артериальное давление выше 185 мм рт. ст. (систолическое АД) и 110 мм рт. ст. (диастолическое АД) | Вв тромболизис rt-PA не должен проводиться (до уменьшения АД <185 /110 мм. рт. ст. ) |
| Наличие по данным КТ головного мозга мультилобулярного инфаркта (гиподенсности >1/3 полушария) | Вв тромболизис rt-PA не должен проводиться |
| Внутричерепное кровоизлияние по данным КТ головного мозга | Вв тромболизис rt-PA не должен проводиться пациенту, у которого при КТ обнаруживается внутричерепное кровоизлияние. |
| Внутричерепное кровоизлияние в анамнезе | Противопоказан в/в тромболизис rt-PA пациентам, у которых есть в анамнезе внутричерепное кровоизлияние. |
| Субарахноидальное кровоизлияние | Вв тромболизис rt-PA противопоказан пациентам с симптомами и признаками совместимыми с САК/внутричерепным кровоизлиянием. |
| Ишемический инсульт в течение 3 месяцев | Вв тромболизис rt-PA у пациентов с острым инсультом, имевших предшествующий ишемический инсульт в течение 3 мес. противопоказан. |
| Травма головы в течение 3 месяцев | У пациентов с острым инсультом с недавней тяжелой травмой головы (в течение 3 месяцев) вв тромболизис rt-PA противопоказан. |
| Интракраниальная или спинальная операция в течение 3 месяцев | Для пациентов с острым ИИ и внутричерепной/ спинальной операцией в течение предшествующих 3 мес. – вв тромболизис rt-PA потенциально опасен. |
| Кровотечение в течение 21 дня | Пациенты с недавним кровотечением в течение 21 дня должны относиться к высокой группе риска, и введение rt-PA у них потенциально опасно. |
| Артериальная пункция | Безопасность и эффективность введения rt-PA пациентам с острым инсультом, которым выполнялась артериальная пункция в некомпримируемом месте в течении 7 дней, предшествующих симптомам инсульта, являются неопределенными. |
| Низкомолекулярные гепарины | В/в тромболизис rt-PA не следует проводить пациентам, получившим лечебную дозу НМГ в течение предыдущих 24 ч. |
| Коагулопатия | Безопасность и эффективность в/в троболизиса rt-PA для данных пациентов с острым инсультом неизвестна. Пациентам с:
в/в тромболизис rt-PA не должен проводиться. |
| Ингибиторы тромбина или ингибиторы фактора Ха | Безопасность использования rt-PA у пациентов, принимающих прямые ингибиторы тромбина или ингибиторы фактора Ха, не была установлена и может принести вред. Вв тромболизис rt-PA не должен выполняться пациентам, принимающим прямые ингибиторы тромбина или ингибиторы фактора Xa, если лабораторные тесты, такие как АЧТВ, МНО, количество тромбоцитов, экариновое время свертывания, тромбиновое время или показатели активности фактора Ха являются повышенными. |
| Ингибиторы рецепторов гликопротеина IIb/ IIIa (абциксимаб, тирофибан, эптифибатид) | Антитромбоцитарные агенты, которые ингибируют рецептор гликопротеина IIb / IIIa, не следует вводить одновременно с rt-PA вне клинических испытаний. |
| Инфекционный эндокардит | Для пациентов с острым инсультом и инфекционным эндокардитом, вв тромболизис rt-PA не следует проводить из-за повышенного риска внутричерепного кровоизлияния. |
| Диссекция дуги аорты | Вв тромболизис rt-PA в остром периоде ИИ, у пациентов с верифицированной или с подозрением на диссекцию дуги аорты, потенциально опасен и не должен проводиться. |
| Внутричерепное новообразование | Вв тромболизис rt-PA у пациентов с острым инсультом и внутричерепным новообразованием, потенциально опасен. |
| ЖКК или мочеполовые кровотечения/продолжающееся висцеральное кровотечение/предрасположенность к кровотечениям | Вв тромболизис rt-PA в течение 21 дня не рекомендуется. |
| Внутричерепная артериальная диссекция | Вред и польза использования rt-PA неизвестны. |
| Внутричерепные сосудистые мальформации | Польза и риск вв тромболизиса rt-PA не установлены. |
| NIHSS>25 | Преимущество вв тромболизиса rt-PA в терапевтическом окне между 3 и 4,5 часами с момента появления симптомов у пациентов с очень тяжелым инсультом (NIHSS>25) является неопределенным. |
Таблица 6. Протокол системного тромболизиса
| Инфузия 0,9 мг/кг rtPA (максимально 90 мг) в течение 60 минут |
| 10% – болюсно в течение одной минуты, затем оставшиеся 90% дозы в течение часа |
| Лечение пациентов в отделении интенсивной терапии |
| Неврологический осмотр (с оценкой неврологического дефицита по шкале NIHSS) каждые 15 минут в течение инфузии, каждые 30 мин в течение первых 6 часов, после инфузии, затем каждый час в течение первых суток. |
| Если у пациента появляются сильные головные боли, острый подъём артериального давления, тошнота и рвота, инфузия rtPA должна быть остановлена (если она ещё продолжается) и должна быть выполнена неотложная КТ. |
| Выполнение КТ головного мозга в плановом порядке через 24 часа после проведения тромболизиса. |
| Измерение артериального давления: каждые 15 минут в первые 2 часа, затем каждые 30 минут в последующие 6 часов, затем каждый час в течение первого дня. |
| Интервал измерения артериального давления укорачивается, если артериальное давление становится выше 185 мм рт. ст. (систолическое АД) на 105 мм рт. ст. (диастолическое АД). В этом случае назначаются антигипертензивные средства (таблица 13). |
| Постановка желудочного зонда, катетера мочевого пузыря и интраартериальная катетеризация откладываются. |
| В течение 24 часов после тромболизиса нельзя назначать антитромботические препараты. |
