- Описание протокола лечения
- В качестве заключения, или что после протокола
- 5. Классификация
- 2. Физикальное обследование
- Дифференциально-диагностическое, прогностическое и терапевтическое значение пробы с кломифеном у мужчин с гипогонадизмом
- Применение гонадотропинов для мужчин
- Приобретённый гипогонадотропный гипогонадизм – консультация потенциал здоровья
- Список литературы
Описание протокола лечения
Мы придерживаемся мнения, что проводить лечение гонадотропинами следует всем пациентам с диагностированным ГГ [2, 3], достигшим возраста 14 лет, когда синдром задержки пубертата является клинически значимым, снижает качество жизни подростка и, следовательно, требует лечения. От подобной терапии стоит воздержаться, если имеется хотя бы одно из нижеперечисленных состояний:
1) наличие опухоли гипофиза или гипоталамуса, лечение которой не проводилось, либо проводилась неадекватная терапия;2) неконтролируемые нарушения со стороны щитовидной железы, надпочечников и гипофиза, с нестабильной заместительной терапией (дозы препаратов не были стабильными в течение по крайней мере 3 месяцев);3) операция или лучевая терапия опухолей ХСО в течение 12 месяцев до начала лечения;4) наличие в анамнезе химиотерапии по поводу онкологического заболевания;5) клинически значимое заболевание печени, включая активный вирусный гепатит или цирроз;6) аллергия/гиперчувствительность к гонадотропинам или их вспомогательным компонентам;7) клинически значимое состояние или ситуация, при которой, по мнению лечащего врача, терапия может быть небезопасна.
Наиболее обоснованным представляется начало лечения с введения препаратов рФСГ. Режим дозирования (рФСГ 75 МЕ/150 МЕ в зависимости от веса и/или возраста, подкожно, 3 раза в неделю) согласуется с мнением большинства авторов [2, 3, 6]. В частности, результаты исследований по применению рФСГ в дозе 150 МЕ 3 раза свидетельствовали об увеличении объема яичек вдвое, индукции сперматогенеза у мужчин с ГГ и нормализации уровня иммунореактивного ФСГ [4, 6].
Переходить на комбинированную терапию целесообразно через 2–4 месяца от начала введения препаратов рФСГ. Возраст пациентов не позволяет длительно откладывать индукцию пубертата, а значимые изменения уровня ингибина В, как указывалось выше, происходят в первые 2–3 месяца лечения [4].
Так, через 2–4 месяца от начала введения препартов рФСГ пациент начинает получать дополнительно ХГЧ, внутримышечно (подкожно), в стандартном режиме дозирования — 1000/1500 МЕ в зависимости от веса и/или возраста, 2 раза в неделю с последующей титрацией дозы по уровню тестостерона, с целью поддержания его в пределах нормальных значений для стадии пубертата. При появлении признаков гинекомастии и/или повышении концентрации эстрадиола дозу ХГЧ можно снизить [18].
Продолжать этап комбинированной терапии, вслед за T. S. Han и P. M. G. Bouloux, мы рекомендуем в течение 1,5–2 лет [19].
Судить об эффективности терапии в подростковом возрасте можно на основании оценки полового развития по шкале Таннер (с измерением объема яичек с помощью орхидометра Prader), антропометрии (с определением костного возраста по рентгенограмме левой кисти с помощью атласа Greulich) [2, 3].
Важнейшими лабораторно-инструментальными методами контроля являются: измерение объема яичек методом ультрасонографии, определение в крови уровня тестостерона, который отражает функциональную активность клеток Лейдига, концентраций ингибина В и антимюллерова гормона (АМГ), которые отражают функцию клеток Сертоли.
Увеличение объема яичек, достижение пубертатных уровней тестостерона и ингибина В, повышение и затем снижение уровня АМГ свидетельствуют об эффективности терапии гонадотропинами [2–7]. Заметим, что данные о ценности сывороточного АМГ и/или его отношения к тестостерону в плане фертильности противоречивы [20, 21].
С одной стороны, Massimo Alfano и соавт. называют уровень АМГ менее 4,62 нг/мл и/или соотношение АМГ к общему тестостерону менее 1,02 высокочувствительным маркером фертильности, доказанной методом тестикулярной микродиссекции [20], а с другой, L. Aksglaede и соавт. не обнаруживают взаимосвязи между концентрацией АМГ и качеством спермограммы [21].
Учитывая вероятность задержки полового развития у пациента с ГГ, мы считаем важным проводить измерение уровня ЛГ на протяжении всего лечения. Предполагается, что у пациентов с ГГ эндогенный уровень ЛГ будет по-прежнему низкий. У юношей с задержкой полового созревания во время терапии препаратами с ФСГ-активностью и ХГЧ возможно созревание гипофиза, что приведет к повышению уровня ЛГ [22].
Схема терапии гонадотропинами, а также параметры ее эффективности представлены в таблице.
В качестве заключения, или что после протокола
Главным способом оценки фертильности мужчины является спермограмма [23], однако провести подобное исследование у пациентов в возрасте младше 18 лет не всегда возможно по физиологическим и этическим соображениям. Тем не менее, многие авторы указывают на целесообразность данного исследования после двух-трех лет от начала лечения, так как это может позволить составить план дальнейшего наблюдения [19].
Терапия гонадотропинами на сегодняшний день является дорогостоящей, а лечение пациентам с ГГ требуется длительное. В связи с этим возникает вопрос о том, что делать после достижения половой зрелости и становления сперматогенеза.
Некоторые авторы предлагают переводить пациентов с ГГ на традиционную заместительную терапию препаратами тестостерона, с возобновлением лечения гонадотропинами при появлении желания восстановить фертильность [4]. Такой подход, по их мнению, должен существенно снизить стоимость и продолжительность лечения бесплодия у взрослых пациентов с ГГ. T. S. Han и P. M. G.
Bouloux указывают на возможность поддержания сперматогенеза, достигнутого при помощи комбинированной терапии гонадотропинами, одним лишь ХГЧ [19], что поможет избежать возможных негативных последствий терапии препаратами тестостерона [8, 23]. Наконец, при получении удовлетворительных результатов спермограммы, можно рассмотреть вопрос криоконсервации, для обращения в центры вспомогательных репродуктивных технологий в будущем.?
Литература
- Boehm U., Bouloux P.-M., Dattani M. T., de Roux N., Dodé C., Dunkel L., Dwyer A. A., Giacobini P., Hardelin J.-P., Juul A., Maghnie M., Pitteloud N., Prevot V., Raivio T., Tena-Sempere M., Quinton R., Young J. Expert consensus document: European Consensus Statement on congenital hypogonadotropic hypogonadism — pathogenesis, diagnosis and treatment // Nature Reviews Endocrinology. 2021; 11: 47–564. DOI: 10.1038/nrendo.2021.112.
- Лисс В. Л., Скородок Ю. Л., Плотникова Е. В., Нагорная И. И., Николаева Л. В., Пальчик А. Б., Шабалов Н. П. Диагностика и лечение эндокринных заболеваний у детей и подростков. СПб, 2021.
- Андрианова Е. А., Безлепкина О. Б., Васюкова О. В., Волеводз Н. Н., Емельянов А. О., Зильберман Л. И., Калинченко Н. Ю., Карева М. А., Кураева Т. Л., Меликян М. А., Нагаева Е. В., Орлова Е. М., Панкратова М. С., Петряйкина Е. Е., Стребкова Н. А., Чикулаева О. А. Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями. М., 2021.
- Dwyer A. A., Sykiotis G. P., Hayes F. J., Boepple P. A., Lee H., Loughlin K. R. et al. Trial of recombinant follicle-stimulating hormone pretreatment for GnRH-induced fertility in patients with congenital hypogonadotropic hypogonadism // J Clin Endocrinol Metab. 2021; 98: E1790–1795.
- Sato N., Hasegawa T., Hasegawa Y., Arisaka O., Ozono K., Amemiya S., Kikuchi T., Tanaka H., Harada S., Miyata I., Tanaka T. Treatment situation of male hypogonadotropic hypogonadism in pediatrics and proposal of testosterone and gonadotropins replacement therapy protocols // Clin Pediatr Endocrinol. 2021; 24 (2): 37–49.
- Rohayem J., Hauffa B. P., Zacharin M., Kliesch S., Zitzmann M. Testicular growth and spermatogenesis: new goals for pubertal hormone replacement in boys with hypogonadotropic hypogonadism? -a multicentre prospective study of hCG/rFSH treatment outcomes during adolescence // Clinical Endocrinology. 2021; 86 (1): 75–87. DOI: org/10.1111/cen.13164.
- Raivio T., Wikstrom A. M., Dunkel L. Treatment of gonadotropin-deficient boys with recombinant human FSH: long-term observation and outcome // Eur J Endocrinol. 2007; 156: 105–111.
- Majzoub A., Sabanegh E., Jr. Testosterone replacement in the infertile man // Transl Androl Urol. 2021; 5 (6): 859–865.
- Aydogan U., Aydogdu A., Akbulut H., Sonmez A., Yuksel S., Basaran Y. et al. Increased frequency of anxiety, depression, quality of life and sexual life in young hypogonadotropic hypogonadal males and impacts of testosterone replacement therapy on these conditions // Endocr J. 2021; 59: 1099–1105.
- Drobac S., Rubin K., Rogol A. D., Rosenfield R. L. A workshop on pubertal hormone replacement options in the United States. 2006; 19: 55–64.
- Приказ Минздрава России от 09.11.2021 № 847н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при гипогонадизме» (Зарегистрировано в Минюсте России 27.02.2021 № 27354).
- Толмачева Е. А. Справочник Видаль 2021. Видаль Рус, 2021.
- Pitteloud N., Hayes F. J., Boepple P. A., DeCruz S., Seminara S. B., MacLaughlin D. T., Crowley W. F. Jr. The role of prior pubertal development, biochemical markers of testicular maturation, and genetics in elucidating the phenotypic heterogeneity of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism // J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87 (1): 152–160.
- Cortes D., Muller J., Skakkebaek N. E. Proliferation of Sertoli Cells during development of the human testis assessed by stereological methods // Int J Androl. 1987, 10: 589–596.
- Regadera J., MartÍnez-GarcÍa F., Go0nzález-Peramato P., Serrano A., Nistal M., & Suárez-Quian C. Androgen Receptor Expression in Sertoli Cells as a Function of Seminiferous Tubule Maturation in the Human Cryptorchid Testis1 // J Clin Endocr Metab. 2001; 86 (1), 413–421. DOI: 10.1210/jcem.86.1.7109.
- Johnson L., Zane R. S., Petty C. S., Neaves W. B. Qualification of the human Sertoli cell population ^ its distrubtion, relation to germ cell numbers, and age-related decline // Biology of Reproduction. 1984; 31: 785–795.
- Руководство по детской эндокринологии / Под ред. Ч. Г. Д. Брука, Р. С. Браун. Пер. с англ. под ред. В. А. Петерковой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. 352 с.
- Скородок Ю. Л., Иоффе И. Ю., Нагорная И. И., Никитина И. Л. Применение рекомбинантного ФСГ в комбинированной терапии у юноши с идиопатическим гипогонадотропным гипогонадизмом // Медицинский Совет. 2021; 17: 260–264.
- Han T. S., Bouloux P. M. What is the optimal therapy for young males with hypogonadotropic hypogonadism? // Clin Endocrinol. 2021; 72: 731–737.
- Alfano M., Ventimiglia E., Locatelli I., Capogrosso P., Cazzaniga W., Pederzoli F., Frego N., Matloob R., Saccà A., Pagliardini L., Viganò P., Zerbi P., Nebuloni M., Pontillo M., Montorsi F., Salonia A. Anti-Mullerian Hormone-to-Testosterone Ratio is Predictive of Positive Sperm Retrieval in Men with Idiopathic Non-Obstructive Azoospermia // Scientific Reports. 2021; 7: 17638. DOI: 10.1038/s41598–017–17420-z.
- Aksglaede L., Olesen I. A., Carlsen E., Petersen J. H., Juul A., Jørgensen N. Serum concentration of anti-Müllerian hormone is not associated with semen quality // Andrology. 2021; 6 (2): 286–292. DOI: 10.1111/andr.12456.
- Sidhoum V. F., Chan Y. M., Lippincott M. F., Balasubramanian R., Quinton R., Plummer L., Dwyer A., Pitteloud N., Hayes F. J., Hall J. E., Martin K. A., Boepple P. A., Seminara S. B. Reversal and relapse of hypogonadotropic hypogonadism: resilience and fragility of the reproductive neuroendocrine system // J Clin Endocrinol Metab. 2021; 99 (3): 861–870. DOI: 10.1210/jc.2021–2809.
- Bassil N., Alkaade S., Morley J. E. The benefits and risks of testosterone replacement therapy: a review // Ther Clin Risk Manag. 2009; 5: 427–448.
5. Классификация
В зависимости от уровня поражения и время возникновения гипогонадизм разделяют на:
Первичный гипогонадизм (гипергонадотропный) – обусловлен первичным поражением гонад
1.Врожденные формы:
- Хромосомные аномалии . приводящие к дисгенезии гонад (с.Тернера, с.Клайнфельтера, ХХ дисгенезия гонад, ХУ дисгенезия гонад, различные формы мозаицизма)
- Дефекты ферментов, участвующих в биосинтезе стероидных гормонов: липоидная гиперплазия коры надпочечников, дефект 17-а-гидроксилазы, дефект 17 ?- гидроксистероиддегидрогеназы III типа, дефект 17,20- лиазы
- Резистентность к гонадотропинам: гипоплазия клеток Лейдига ( нечувствительность к лютеинизирующему гормону (ЛГ) у мужчин), нечувствительность к фоликулостимулирующему гормону (ФСГ) у женщин, псевдогипопаратиреоз тип 1А (резистентность к ЛГ, ФСГ , вследствие мутации в гене GNAS)
2. Приоберетенные формы (вследствие повреждения или дисфункции гонад):
- перекрут яичек,
- синдром регрессии яичек,
- анорхизм,
- орхит,
- преждевременное истощение яичников,
- травма,
- операции,
- лучевая терапия,
- химиотерапия,
- аутоиммунные заболевания,
- инфекции, передаваемее половым путем
- прием токсических препаратов ( наркотики, алкоголь и т.д.)
- прием медикаментов, блокирующих биосинтез половых гормонов (блокаторы стероидогенеза, блокаторы ароматазы и т.д.)
Вторичный гипогонадизм (гипогонадотропный)- обусловлен нарушениями гипоталамо-гипофизарной системы, приводящими к снижению секреции гипоталамических и/или гипофизарных гормонов, стимулирующих работу гонад.
1.Врожденные формы:
- Изолированные формы: с.Кальманна с аносмии/ без аносмии,
- В составе дефицита других гипофизарных гормонов: дефект PROP-1, с.фертильных евнухов, с.Паскуалинни.
При синдромальных патологиях: с.Прадера-Вилли, с. Барде-Бидля, с. Лоренса- Муна, Синдром Рода, Синдром Мэдока
Мозжечковые атаксии с гипогонадизмом
(Атаксия Фридрейха, синдром Маринеско—Шегрена, синдром Луи— Барр, синдром Буше—Нойхаузера, атаксия Холмса, синдром Оливера— МакФарлана)
Гипоплазия надпочечников в сочетании с гипогонадизмом (дефект DAX-1 гена)
2.Приобретенные формы (повреждение гипоталамо-гипофизарной области):
Транзиторный (симптоматический) гипогонадизм:
Конституциональная задержка роста и полового развития
Как осложнение, на фоне неблагоприятных эндогенных или экзогенных факторов.
2. Физикальное обследование
Общий осмотр: оценка общего физического состояния, оценка состояния кожи – тургор, дряблость, наличие стрий, пигментаций, наличие стигм дисэмбриогенеза. Проведение антропометрических исследований – измерение роста, пропорций тела (включает измерение длины конечностей, верхнего сегмента, размаха рук).
Таблица 1. Оценка полового развития по шкале Таннер у мальчиков.
Стадия | Размер яичек, признаки | Рост волос на лобке, признаки | |
I | Препубертатная длина яичек менее 2,5 см | Препубертатный; отсутствие волос | |
II | Яичко больше 2,5 см в длину. Мошонка тонкая и красноватая. | Редкий рост слегка пигментированных и слегка вьющихся волос, в основном у корня полового члена. | |
III | Рост полового члена в длину и ширину и дальнейший рост яичек | Более толстые, вьющиеся волосы, распространяющиеся на лобок | |
IV | Дальнейшее увеличение полового члена, яички большие, пигментация мошонки | Взрослый тип оволосения, не распространяющийся на медиальную поверхность бедер | |
V | Половые органы взрослого по размеру и форме | Оволосение взрослого типа, распространяющиеся на медиальную поверхность бедер | |
Важным является осмотр наружных половых органов пациента: у мальчиков – наличие гипоспадии и степень ее выраженности (головчатая, стволовая, промежностная гипоспадии чаще встречаются при дефектах стероидогенеза и резистентности к тестостерону, отсутствует при центральных формах гипогонадизма)
, Оценка состояния, размера и положения яичек относительно мошонки ( в мошонке, у входа в мошонку, в паховом канале, не пальпируются) : объем яичек измеряется с помощью орхидометра Прадера: препубертатные яички: 2-4 мл или 2 см в длину, перипубертатные яички более 4 мл., и более 2 см в длину, размер яичек у половозрелого мужчины 20-30 мл., или 4,5-6,5 см в длину, 2,8-3,3 см в ширину.
Увеличение размера яичек является основным маркером начала полового созревания у мальчиков (АI). Т.к. До 85% ткань яичка представлена герменогенным клетками, при Г. яички будут уменьшены в размерах. Крипторхизм может являться одним из проявлений гипогонадизма.
У девочек признаками начала полового созревания является увеличение молочных желез (AI), степень развития которых оценивается по шкале Таннер. (таблица 2)
Таблица 2. Оценка полового развития по шкале Таннер у девочек.
Стадия | Развитие грудных желез, признаки | Рост волос на лобке, признаки |
I | Препубертатное; увеличение только соска | Препубертатное, отсутствие волос |
II | Уплотнение грудных желез заметно или пальпируется; | Редкие волосы, длинные, прямые или слегка вьющиеся, минимум пигментированных волос, в основном на половых губах |
III | Дальнейшее увеличение грудных желез и ареол без выделения их | Более темные и грубые волосы, распространяющиеся по лобку |
IV | Выступание ареолы и соска над грудной железой | Густые, взрослого типа волосы, не распространяющиеся на медиальную поверхность бедер |
V | Взрослые контуры грудной железы с выступанием только соска | Волосы взрослого типа, распространяющиеся в форме классического треугольника |
Появление аксиллярного и лобкового оволосения, без увеличения молочных желез у девочек и роста объема яичек у мальчиков не является маркером начала истинного полового созревания (BII). Т.к. являются признаками продукции андрогенов в основном адреналового происхождения.
Дифференциально-диагностическое, прогностическое и терапевтическое значение пробы с кломифеном у мужчин с гипогонадизмом
Гипогонадизм у мужчин — клинический и биохимический синдром, связанный с низким уровнем тестостерона, оказывающий негативное воздействие на множество органов и систем и ухудшающий качество жизни. Основным видом лечения мужского гипогонадизма является андрогенная терапия [1]. Она абсолютно показана мужчинам с первичным гипогонадизмом, сопровождающимся повышением уровней гонадотропинов, а также при необратимом выпадении их секреции гипофизом. Тем не менее в ряде случаев гипогонадизм на фоне снижения уровня гонадотропинов в крови или при нормальном их уровне обратим [2]. В таких случаях (например, у молодых людей с алиментарным ожирением или декомпенсацией углеводного обмена) терапия тестостероном не показана, так как восстановление уровня тестостерона возможно путем изменения образа жизни, снижения массы тела и лечения основного заболевания [3]. Для дифференциальной диагностики потенциальной обратимости гипогонадизма предлагается проба с антиэстрогеном кломифеном.
Цель исследования — оценка дифференциально-диагностического, прогностического и терапевтического значения пробы с кломифеном у мужчин с гипогонадизмом.
В исследование включены 55 совершеннолетних мужчин с уровнем тестостерона менее 12 нмоль/л, прошедших клиническое обследование в отделении андрологии и урологии и отделе стационарзамещающих технологий ФГБУ ЭНЦ Минздрава России. В исследование не включались пациенты с исходно повышенным уровнем ЛГ, а также мужчины с выпадением его секреции. Характеристика больных представлена в табл. 1.
После исходного определения уровней тестостерона и ЛГ, всем мужчинам была проведена проба с кломифена цитратом (Клостилбегит, «Эгис», Венгрия), который назначали по 50 мг внутрь ежедневно утром в течение 10 дней. На 11-й день повторно определяли уровень тестостерона и Л.Г. Проба считалась положительной при условии нормализации уровня этих гормонов. Уровень Л.Г. (норма 2,5—11,0 ЕД/л) и тестостерона (норма 12,0—33,3 нмоль/л) определяли на автоматическом анализаторе Vitros ECi («Johnson and Johnson», Великобритания) методом усиленной хемилюминесценции. Кровь для исследования брали в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак из локтевой вены. Гормональная диагностика осуществлялась на базе лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа ФГБУ ЭНЦ Минздрава Р.Ф. (зав.— проф. Н.П. Гончаров).
Для статистической обработки данных использовали пакет прикладных программ Statistica («StatSoft Inc.» США, версия 8.0). Сравнение по количественным признакам осуществлялось непараметрическим методом с использованием U-критерия Манна—Уитни для независимых групп и теста Вилкоксона для зависимых групп. Статистически значимыми считали различия при p<0,05.
Проба с кломифеном устраняла гипогонадизм у 47 (85,5%) пациентов, что позволяет говорить о ее терапевтическом значении при обратимом гипогонадизме. При этом тест являлся безопасным: ни у одного из пациентов побочных эффектов не отмечалось. Данные пациентов в зависимости от результатов пробы представлены в табл. 2.
Мужчины с отрицательным результатом пробы имели статистически значимо большую массу тела и были значительно старше пациентов с положительным результатом теста, что подтверждает роль возрастного компонента в патогенезе гипогонадизма. Следует отметить, что несмотря на изменение образа жизни в течение 3 мес гипогонадизм у этих пациентов не устранялся; масса тела статистически значимо не снизилась (табл. 3).
Полученные результаты свидетельствуют о необратимости гипогонадизма у пациентов с отрицательной пробой с кломифеном, что диктует необходимость назначения андрогенной терапии.
Мужчинам с положительным результатом теста были даны рекомендации по изменению образа жизни, снижению массы тела, и они были повторно обследованы через 3 мес. Обследование выявило рецидив гипогонадизма у 14 (29,8%) пациентов. Таким образом, проведенный тест в сочетании с изменением образа жизни обусловил полное устранение гипогонадизма в 40% случаев (табл. 4).
Согласно полученным результатам, пациенты с рецидивом гипогонадизма и без такового статистически значимо различались по исходному уровню тестостерона; имела место тенденция к увеличению возраста мужчин с рецидивом гипогонадизма. Однако у пациентов этой группы не отмечалось значимого снижения массы тела, в отличие от мужчин, стойко избавившихся от гипогонадизма. Возможно, при достижении целевых показателей массы тела число рецидивов гипогонадизма было бы меньше. Однако это не умаляет вклада возраста и исходной степени гипогонадизма в прогноз лечения заболевания [4].
Проведенное исследование продемонстрировало важное диагностическое значение пробы с кломифеном при оценке обратимости мужского гипогонадизма. В случаях отрицательного результата пробы следует сделать вывод о необратимости гипогонадизма и рекомендовать постоянную андрогенную терапию. При положительном результате пробы следует обратить внимание на возраст пациента и исходный уровень тестостерона. При выраженном снижении уровня тестостерона и большом возрасте пациента возможен рецидив гипогонадизма, особенно если не удается изменить образ жизни пациента и обеспечить снижение массы тела. У молодых пациентов с небольшим снижением уровня тестостерона проба в сочетании с изменением образа жизни является безопасным видом лечения гипогонадизма, так как, судя по полученным данным, гипогонадизм стойко устраняется в 40% случаев.
Конфликт интересов отсутствует.
Финансирование проведенных лабораторно-инструментальных исследований проведено при поддержке ФГБУ «Эндокринологический научный центр» Минздрава России.
Участие авторов:
Концепция и дизайн исследования — Р.В. Роживанов.
Сбор и обработка материала, статистическая обработка данных, написание текста — Р.В. Роживанов.
Концепция и дизайн исследования, редактирование — Д.Г. Курбатов.
Сбор и обработка материала — Н.С. Кравцова.
Применение гонадотропинов для мужчин
Хорионический гонадотропин для мужчин показан к назначению при нарушениях сперматогенеза: олигоспермии, азооспермии, астеноспермии. У мальчиков с неопущением яичек в мошонку лечение гонадотропинами может помочь процессу, избежать оперативного лечения.
Хорионический гонадотропин в бодибилдинге применяется для предотвращения атрофических явлений в яичках при применении анаболических стероидов. Стероиды угнетают синтез тестостерона, что приводит к атрофии. Применение ХГЧ позволяет избежать этих побочных действий.
Рекомбинантные ФСГ и ЛГ, хорионический и менопаузальный гонадотропин в аптеке продаются под разными торговыми названиями. При назначении врачом гонадотропных препаратов придерживайтесь назначения. Не берите не назначенный препарат. Гонадотропины в зависимости от заболевания, в случае вашей ошибки, могут вызвать обратный эффект.
Для лечения различных состояний применяют различные дозы препарата. Например, препарат хорионический гонадотропин. Дозировка:
- хорионический гонадотропин 500 МЕ* применяется для лечения нарушений сперматогенеза, ежедневно;
- у детей с неопущением яичка или крипторхизмом доза 500 МЕ применяется через день, или ещё реже, по назначению врача. Превышение рекомендованной дозы у детей может привести к побочным действиям в виде признаков раннего полового созревания;
- хорионический гонадотропин 1000 МЕ 2-3 раза в неделю применяется при задержке полового созревания, гипогонадизме у подростков;
- хорионический гонадотропин 5000 МЕ применяется для лечения ановуляции и бесплодия у женщин, а также для профилактики самопроизвольного аборта в первом триместре при беременности;
- хорионический гонадотропин 10000 МЕ. В основном такие высокие дозы применяют в протоколе подготовки к ЭКО, для стимуляции суперовуляции;
* МЕ – это стандартная дозировка для некоторых лекарств, расшифровывается как международная единица.
Препарат гонадотропин менопаузальный часто применяется совместно с хорионическим гонадотропином. Также как и менопаузальный гонадотропин, ХГЧ получают из мочи, но беременных женщин.
Если вам назначили какой-либо препарат гонадотропин, инструкция к препарату обязательна для ознакомления. Врач в силу различных причин мог сделать назначение, не зная о каких-либо особенностях вашего организма. Если у вас возникли вопросы, свяжитесь с врачом.
Насколько безопасны гормоны гипофиза и хорионический гонадотропин? Отзывы пациентов, получавших лечение гонадотропными препаратами в целом положительные. Самое главное при применении любых лекарств – это строго соблюдать дозы и график приёма препарата.
В стандартных дозировках частота возникновения нежелательных эффектов минимальна. Применение гормональных препаратов без назначения врача, в качестве самолечения может привести к необратимым последствиям в виде нарушения овуляции, менструального цикла и бесплодия.
Приобретённый гипогонадотропный гипогонадизм – консультация потенциал здоровья
Вторичный
приобретенный гипогонадизм возникает при поражении гипоталамуса или
гипофиза различными патологическими процессами. Иногда избирательно
страдает гонадотропная функция (адипозогенитальная дистрофия), чаще же
всего поражается как гонадотропная, так и другие функции
гипоталамо-гипофизарной системы. Диагноз вторичного приобретенного
гипогонадизма чаще всего можно установить при компьютерной или
магниторезонансной томографии. Типичным заболеванием, при котором
развивается исключительно вторичный гипогонадотропный гипогонадизм
является адипозогенитальная дистрофия.
Адипозогенитальная дистрофия (болезнь Перхкранца – Бабинского – Фрелиха).
Заболевание характеризуется сочетанием ожирения и гипогенитализмом. Как
самостоятельное заболевание его можно рассматривать только в том
случае, если симптоматика развивается в детском возрасте и причина
заболевания неизвестна. Патологических изменений в
гипоталамо-гипофизарной системе при явно выраженной клинической картине
не наблюдается. Патогенез определяется недостаточностью гонадотропной
функции гипофиза.
У детей адипозогенитальная дистрофия начинает проявляться с 10-12 лет.
Ожирение характеризуется равномерным распределением жира с
преимущественным отложением в области живота, таза, бедер, лица, груди
(ложная гинекомастия). Лицо крупное, лунообразное, но без плеторы и
высыпаний (как при болезни Иценко – Кушинга). Конечности относительно
тонкие. Кожа нежная, сухая. Имеют место признаки гипогенитализма:
мошонка и половой член гипоплазированы, яички уменьшены, описаны случаи
крипторхизма. Формируются евнухоидные пропорции тела, половое
оволосение скудное или отсутствует. Костный возраст отстает от
истинного из-за задержки окостенения эпифизов. Наблюдается слабость
связочного аппарата и костного скелета (плоскостопие, genu valgum,
cubitas valgus). Co стороны внутренних органов отклонений нет. Иногда
наблюдаются признаки несахарного диабета. Умственное развитие индивида
не страдает, свойственна эмоциональная неустойчивость из-за сознания
собственной неполноценности.
У взрослых наблюдается характерное ожирение, гипогонадизм и
гипогенитализм, евнухоидные черты скелета, часто половая дисфункция и
бесплодие. С возрастом, в связи с дистрофическими изменениями в сердце
и гипотонией сосудов внутренних органов может развиваться одышка,
метеоризм, дискинезия желчных путей.
При диагностике имеет значение наличие характерных признаков ожирения и
гипогонадизма в препубертатном возрасте, когда ожирение при
адипозогенитальном синдроме необходимо дифференцировать с алиментарным
ожирением, при котором менее выражена задержка пубертата, исчезающая к
периоду полового созревания.
В отличие от других форм эндокринно-обменного ожирения, ожирение при
адипозогенитальной дистрофии не является симптомом определенных
заболеваний с четко выраженной специфической клинической картиной
(болезнь Иценко – Кушинга, ожирение при гиперкортицизме, гипотиреозе,
синдром Лоуренса – Муна – Бидля, синдром Морганьи – Стюарта – Мореля).
Клиника адипозогенитальной дистрофии близка к синдрому Лоуренса – Муна
– Бидля, однако при ней не наблюдается умственной отсталости и только
для второй характерны врожденные аномалии (пигментный ретинит,
шестипалость). От всех форм первичного гипогонадизма с ожирением
адипозогенитальная дистрофия отличается низким уровнем гонадотропных
гормонов.
Лечение медикаментозное. При выраженной андрогенной недостаточности назначается заместительная терапия тестостероном.
Гипопитуитаризм.
Это – сравнительно редкое заболевание, развитие которого связано со
снижением или полным выключением функции передней доли гипофиза. Мы
решили выделить гипопитуитаризм в отдельную нозологическую форму
гипогонадотропного гипогонадизма, так как это заболевание, несомненно,
отличается от остальных своеобразием клиники и особенностями терапии. В
передней доле гипофиза происходит продукция шести гормонов
(адренокортикотропин, пролактин, соматотропин, фоллитропин, лютропин и
тиротропин). При гипопитуитаризме продукция всех гормонов гипофиза
резко снижается или исчезает. В результате резко снижается функция
периферических эндокринных желез, работу которых контролируют гормоны
гипофиза.
Гипопитуитаризм развивается в результате деструкции, разрушения
передней доли гипофиза или гипоталамуса. При обширном некрозе передней
доли гипофиза развивается болезнь Симмондса болезнь Симмондса, при
менее глубоком некрозе – синдром Шихена.
Болезнь Симмондса, диэнцефально-гипофизарная кахексия проявляется,
прежде всего, прогрессирующим снижением веса тела, слабостью,
адинамией, апатией, вялостью, снижение аппетита. Гипофункции щитовидной
железы проявляется сухостью и бледностью кожных покровов, выпадением
волос на голове, лобке и в подмышечных впадинах, выпадением бровей,
ломкостью костей, отечностью лица, зябкостью, сонливостью, запорами.
Надпочечниковая недостаточность обусловливает адинамию, гипотонию,
склонность к гипогликемии, диспепсическим нарушениям. Диэнцефальная
патология может проявляться нарушением сна, полидипсией, булимией.
Болезнь Шихена проявляется неодновременным и неравномерным выпадением
тропных функций гипофиза. Начальными симптомами являются слабость,
головокружения, анорексия. Часто на первый план в клинической картине
выступают симптомы гипокортицизма. Истощения, в отличие от болезни
Симмондса, не наблюдается.
Клиническая картина полного гипопитуитаризма выявляется, когда остаются сохранными менее 10% функциональных клеток гипофиза.
Гипопитуитаризм можно условно подразделить на первичный и вторичный.
Первичный гипопитуитаризм является следствием разрушения или
врожденного отсутствия клеток передней доли гипофиза, секретирующих
гормоны.
К вторичному гипопитуитаризму относят те случаи заболевания, когда
недостаточность секреции гипофизарных гормонов вызвана конкретными
заболеваниями с поражением гипоталамуса или высших отделов ЦНС.
Первичный гипопитуитаризм.
Гипоплазия и аплазия гипофиза
Гипоплазия гипофиза клинически протекает с недостаточностью или
отсутствием секреции АКТГ и ТТГ. Описаны случаи полной аплазии
гипофиза, которая встречается исключительно редко. При аплазии передней
доли гипофиза определяются небольших размеров надпочечники,
гипогенитализм и атрофия щитовидной железы. Задержка роста, которая
встречается у таких больных, представляет большие трудности для
лечения, в том числе гормоном роста человека. Наряду с этим имеются
признаки поражения и других структур мозга, включая зрительный нерв.
Краниофарингиома.
Эта форма вторичного гипогонадизма обусловлена врожденной опухолью
головного мозга, развивающейся из эмбриональных клеток гипофизарного
хода – кармана Ратке.
Этиология опухоли неизвестна. При ее росте она сдавливает гипофиз. При
сдавлении тканей гипофиза нарушаются его функции по выработке гормонов.
При этом может быть снижена не только выработка гонадотропных гормонов,
но и гормонов регулирующих функцию щитовидной железы и коры
надпочечников. Реже наблюдается изолированное выпадение гонадотропной
функции с типичной клинической картиной вторичного врожденного
гипогонадизма.
Снижение синтеза всех гормонов аденогипофиза с детства приводит к
отставанию в половом и физическом развитии, причем симптомы понижения
продукции различных гормонов гипофиза могут появляться не одновременно.
Клиническая картина зависит от степени недостаточности отдельных
функций аденогипофиза. Продолжительность заболевания составляет от
нескольких месяцев до 10-15 лет.
Нередко у больных встречается полидипсия, нарушение терморегуляции,
аносмия, снижение зрения, то есть симптомы патологии
гипоталамо-гипофизарной области головного мозга.
Клиническая симптоматика выпадения аденогипофизарных функций
должна быть дополнена данными гормональных исследований мочи и крови. В
85% случаев современными методами обследования подтверждается дефицит
гипофизарных тропных гормонов и гормонов периферических органов
эндокринной системы.
Вторичный гипопитуитаризм.
К развитию вторичного гипопитуитаризма приводят следующие заболевания.
• Аденомы гипофиза. Кровоизлияние в гипофизарную аденому или ее инфаркт.
• Опухоли гипоталамо-гипофизарной области:
первичные (краниофарингиома, менингиома, глиома) и вторичные –
метастазы злокачественных опухолей другой локализации (рак легких,
молочной железы и др.).
• Гранулематозные заболевания: саркоидоз,
болезнь Крисчена-Хенда-Шюллера, гистиоцитоз Х, туберкулез, сифилис.
• Сосудистые нарушения (послеродовые и другие
кровотечения, приводящие к длительной гипотонии и спазму сосудов
гипофиза, артерииты и аневризмы мозговых сосудов, кровоизлияние в
гипофиз, тромбоз кавернозного синуса, синдром острой диссеминированной
внутрисосудистой гемокоагуляции).
• Воспалительные заболевания: энцефалит,
базальный менингит (в том числе туберкулезного происхождения),
абсцессы, септический тромбоз кавернозного синуса.
• Повреждения гипоталамо-гипофизарной области (в
том числе ятрогенные): травма черепа, гипофизэктомия, облучение
гипоталамо-гипофизарной области, синдром ‘пустого’ турецкого седла,
имплантация в гипофиз радиоактивного иттрия или золота, криохирургия
гипофиза.
• Функциональные гипоталамо-гипофизарные
нарушения, возникающие вторично при синдроме недостаточного всасывания
в кишечнике (малабсорбция), сахарном диабете, голодании, нейрогенной
анорексии, хронической почечной недостаточности и др. Эти изменения
обратимы, и при ликвидации причин, вызвавших перечисленные состояния,
восстанавливается секреция гормонов аденогипофиза.
Клиническая картина.
При аденоме гипофиза на первый план выступают симптомы, развитие
которых связано с наличием опухоли: головная боль, битемпоральная
гемианопсия, снижение остроты зрения. Наиболее ранним из эндокринных
симптомов является снижение гонадотропной функции гипофиза и
гипогонадизма: снижение либидо и потенции, замедление роста волос на
лице.
При ишемическом некрозе аденогипофиза в первую очередь страдают
гонадотропная функция гипофиза и секреция соматотропного гормона, уже
затем недостаточность секреции тиреотропного и адренокортикотропных
гормонов и пролактина. Если не проводится лечение, может наступить
смерть от гипогликемической комы, которая развивается даже при
нетяжелых интеркуррентных инфекциях.
При супраселлярных процессах (гранулема, кисты, глиома в области
перекреста зрительных нервов) характерным симптомом наряду с клиникой,
описанной выше, являются наличие несахарного диабета, повышенная
секреция пролактина, нарушение регуляции температуры, аппетита, сна,
т.е. признаки изменения функции гипоталамуса. Наряду с перечисленными
признаками часто наблюдаются и другие симптомы поражения ЦНС:
сонливость, потеря интереса к окружающему, изменения личности, психозы.
Выявляются изменения со стороны глазного дна (бледность или атрофия
сосков зрительного нерва), битемпоральная гемианопсия, нарушение
функции III или VI пары черепных нервов.
Больные, страдающие гипопитуитаризмом, как правило, нормального питания
(истощение наблюдается редко), кожа бледная, нежная, оволосение в
подмышечных впадинах и на лобке скудное или отсутствует, наблюдается
гипогенитализм и артериальная гипотония.
Недостаточность секреции гонадотропинов в детском возрасте приводит к
развитию гипогонадотропного гипогонадизма, ускоренному росту с
евнухоидными пропорциями тела и задержкой пубертатного развития. У
больных длительно не окостеневают гортанные хрящи, костный возраст
отстает от паспортного, наблюдается задержка смены молочных зубов.
Изменяется психика больных, многие из них озлоблены из-за физической и
половой неполноценности. Подростки мужского пола рано начинают курить и
увлекаться спиртными напитками. Снижение секреции гонадотропинов у
мужчин сопровождается потерей либидо и потенции, уменьшением размеров
яичек, азооспермией, выпадением волос на лице, в подмышечных впадинах,
на лобке. Клиницистам хорошо известно, что одним из ранних симптомов
снижения функции половых желез является понижение обоняния задолго до
появления других признаков гипогонадизма.
Недостаточность секреции соматотропного гормона в детском возрасте
приводит к задержке роста различной степени, тогда как у взрослых
специфическая симптоматика практически отсутствует. Однако может иметь
место мышечная и сердечная слабость, боли в позвоночнике и костях
вследствие различной степени остеопороза, при небольшом увеличении
массы тела происходит изменение отношения массы мышц к массе жировой
клетчатки из-за уменьшения общей массы мышц и увеличения общей массы
жира. Наблюдаются повышение чувствительности к инсулину и тенденция к
гипогликемиям.
Недостаточность тиреотропного гормона в детском возрасте приводит к
гипотиреозу, который сопровождается задержкой физического и
психического развития. При снижении тиреотропной функции гипофиза
появляются такие симптомы, как брадикардия, чувство зябкости, сухость
кожных покровов, снижение моторики желудочно-кишечного тракта (запоры).
Постоянна анемия, которая может быть микро -, нормо- или макроцитарной.
Недостаточность секреции адренокортикотропного гормона является
причиной гипоадренокортицизма («белый аддисонизм»). Больные
пониженного питания, с «алебастровым» цветом кожи,
резко выражена мышечная слабость. Наблюдается повышенная утомляемость,
часто возникают тошнота и рвота. Со стороны сердечно-сосудистой системы
отмечаются брадикардия, гипотония, ортостатические коллапсы.
Гипогликемические состояния встречаются чаще, чем при аддисоновой
болезни. Почти постоянно выявляется гипонатриемия. Различные стрессовые
состояния (инфекция, нарушение функции желудочно-кишечного тракта и
др.) приводят к развитию тяжелого коллапса и смерти.
При поражении гипоталамических центров к сахарному диабету может
присоединиться несахарный диабет, симптомами которого является жажда и
полиурия..
Диагноз и дифференциальная диагностика.
Клинический диагноз гипопитуитаризма должен быть подтвержден
лабораторными исследованиями. Для выявления супра- или интраселлярной
опухоли применяются рентгенография черепа и области турецкого седла,
пневмоэнцефалография, ангиография, магниторезонансная или компьютерная
томография. На серии рентгенограмм в этих случаях удается выявить
признаки опухоли гипофиза: двойное или глубокое дно турецкого седла,
его увеличение или асимметрия. При краниофарингиоме или остаточных
явлениях туберкулезного менингита обнаруживается кальцификация.
Изменения глазного дна и полей зрения, как правило, сочетаются с
опухолями гипоталамо-гипофизарной области.
Наряду с этим необходимо определение уровня гипофизарных гормонов и
гормонов периферических желез в крови как при базальных условиях
(натощак), так и на фоне проведения различных стимулирующих проб.
Снижение гонадотропной функции гипофиза подтверждается определением
уровня гонадотропинов и половых гормонов в крови, а также экскреции их
с мочой. Уточнению характера тестикулярной недостаточности помогает
проба с хорионическим гонадотропином, при гипогонадотропном
гипогонадизме повышение уровня тестостерона составляет около 50% по
сравнению с нормой. Большую диагностическую ценность представляет проба
с кломифеном. Отсутствие реакции на кломифен позволяет заподозрить
гипогонадизм гипофизарного или гипоталамического генеза. В некоторых
случаях уточнению природы вторичного гипогонадизма помогает проба с
гонадолиберином, который вводят внутривенно в дозе 2,5 мкг на 1 кг
массы тела. Повышение гонадотропинов после стимуляции гонадолиберином
указывает на наличие гипогонадизма в связи с поражением гипоталамуса.
Недостаточность секреции соматотропного гормона подтверждается
определением его уровня в сыворотке крови как натощак, так и при
проведении различных стимулирующих проб (инсулиновая гипогликемия,
инфузия аргинина, введение глюкагона). Исходный уровень соматотропного
гормона в сыворотке крови ниже 1,5-2 нг/мл следует расценивать как
признак недостаточности секреции гормона роста. После введения инсулина
в дозе 0,1 Ед на 1 кг массы тела и снижения уровня глюкозы ниже 2,2
ммоль/л у практически здоровых лиц отмечается подъем концентрации
соматотропного гормона выше 10 нг/мл. Отсутствие повышения
соматотропного гормона выше 10 нг/мл указывает на недостаточность его
секреции.
Для выявления тиреотропной недостаточности гипофиза необходимо
определение уровня тиреоидных гормонов и тиреотропного гормона в
сыворотке крови. Высокое содержание тиреотропного гормона и низкий
уровень тиреоидных гормонов в крови характерны для первичного
гипотиреоза, тогда как при вторичном гипотиреозе выявляется низкая
концентрация как тиреотропного гормона, так и тиреоидных гормонов.
Кроме того, при вторичном гипотиреозе проба тиреотропным гормоном с
введением 10 Ед тиреотропного гормона в течение 2-3 дней приводит к
повышению уровня тиреоидных гормонов в крови.
Недостаточность секреции адренокортикотропного гормона подтверждается
определением уровня кортизола и адренокортикотропного гормона в
сыворотке крови и экскреции кортикостероидов с мочой. Низкий уровень
адренокортикотропного гормона и концентрации кортизола в крови натощак
в 9 часов утра ниже 10 нг/л указывают на наличие недостаточности
адренокортикотропного гормона. Для выявления резервов
адренокортикотропного гормона проводится проба с инсулином. В
ответ на инсулиновую гипогликемию у практически здоровых лиц повышается
уровень адренокортикотропного гормона в крови, а содержание
кортизола становится выше 590 нмоль/л. Внутримышечное введение
вазопрессина в дозе 10 Ед также стимулирует высвобождение
адренокортикотропного гормона с максимумом его концентрации в крови на
60-90-й минуте после введения препарата. Если инсулиновая гипогликемия
оказывает стимулирующее действие на уровне гипоталамуса, то действие
вазопрессина осуществляется на уровне гипофиза. Результаты этих проб
могут помочь в некоторых случаях при дифференциальной диагностике
гипокортицизма.
Острый гипопитуитаризм.
Изредка клиницистам приходится встречаться с синдромом остро
развивающегося гипопитуитаризма, вызванным кровоизлиянием в опухоль или
инфарктом опухоли гипофиза. Катастрофа возникает внезапно,
сопровождается сильной головной болью, коллапсом и комой с наличием
менингиальных симптомов, тахикардии и гипотонии. У некоторых больных
могут присоединиться симптомы поражения III, IV и VI пар черепных
нервов, нарушения зрения (дефекты полей зрения, изменения глазного
дна). При поражении гипоталамических областей наблюдается повышение
температуры тела и нарушение водного обмена. Правильной диагностике
помогают наличие у больного с аденомой гипофиза клинической картины
акромегалии, болезни Иценко-Кушинга. Кроме того, рентгенография черепа
или компьютерная томография позволяет диагностировать опухоль турецкого
седла, повышение внутричерепного давления.
При кровоизлиянии в гипофиз требуется неотложная помощь. У больных,
находящихся в коматозном состоянии, наиболее опасны для жизни симптомы
недостаточности адренокортикотропного гормона и гормонов коры
надпочечников (коллапс, гипотония), поэтому первые лечебные мероприятия
должны быть направлены на борьбу с острой надпочечниковой
недостаточностью. После взятия крови на содержание кортизола, не ожидая
результатов исследования, внутривенно вводят 100-150 мг гидрокортизона
и проводят инфузию 5% глюкозы и изотонического раствора хлорида натрия.
При явлениях повышения внутричерепного давления по показаниям
производится нейрохирургическая операция с целью декомпрессии, в период
которой проводится энергичная терапия глюкокортикоидами.
Список литературы
- Jennifer Harrington, and Mark R. Palmert Distinguishing Constitutional Delay of Growth and Puberty from Isolated Hypogonadotropic Hypogonadism: Critical Appraisal of Available Diagnostic Tests Volume 97 Issue 9 | September 1, 2021
- Liu PY , Baker HW , Jayadev V , Zacharin M , Conway AJ , Handelsman DJ 2009 Induction of spermatogenesis and fertility during gonadotropin treatment of gonadotropin-deficient infertile men: predictors of fertility outcome. J Clin Endocrinol Metab 94:801–808
- Jonard S , Pigny P , Jacquesson L , Demerle-Roux C , Robert Y , Dewailly D 2005 The ovarian markers of the FSH insufficiency in functional hypothalamic amenorrhea. Hum Reprod 20:101–107
- Li HW , Anderson RA , Yeung WS , Ho PC , Ng EH 2021 Evaluation of serum antimullerian hormone and inhibin B concentrations in the differential diagnosis of secondary oligoamenorrhea. Fertil Steril 96:774–779
- Martin MM , Martin ALA 2005 Constitutional delayed puberty in males and hypogonadotropic hypogonadism: a reliable and cost-effective approach to differential diagnosis. J Pediatr Endocrinol Metab 18:909–916
- Street ME , Bandello MA , Terzi C , Iba?ez L , Ghizzoni L , Volta C , Tripodi C , Virdis R 2002 Leuteinizing hormone responses to leuprolide acetate discriminate between hypogonadotropic hypogonadism and constitutional delay of puberty. Fertil Steril 77:555–560
- Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol. 1986;67:604–606
- Conway GS, Kaltsas G, Patel A, Davies MC, Jacobs HS. Characterization of idiopathic premature ovarian failure. Fertil Steril. 1996;64:337–341
- Sybert PV, McCauley E. Turner”s syndrome. N Engl J Med. 2004;351:1227–1238
- Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Hum Reprod Update. 2005;11:391–410
- Hickey M, Balen A. Menstrual disorders in adolescence: investigation and management. Hum Reprod Update. 2003;9:493–504
- Marshall WA , Tanner JM 1970 Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child 45:13–23
- Lee PA 1980 Normal ages of pubertal events among American males and females. J Adolesc Health Care 1:26–29
- Sedlmeyer IL , Palmert MR 2002 Delayed puberty: analysis of a large case series from an academic center. J Clin Endocrinol Metab 87:1613–1620
- Palmert MR , Dunkel L 2021 Clinical practice. Delayed puberty. N Engl J Med 366:443–453
- Raivio T , Falardeau J , Dwyer A , Quinton R , Hayes FJ , Hughes VA , Cole LW , Pearce SH , Lee H , Boepple P , Crowley WF , Pitteloud N 2007 Reversal of idiopathic hypogonadotropic hypogonadism. N Engl J Med 357:863–873
