Инфекция мочевыводящих путей у детей > Клинические рекомендации РФ 2018-2020 (Россия) > MedElement

Роман Леонард, президент Российской научно-практической ассоциации ветеринарных нефрологов и урологов (www.vetnefro.ru), руководитель Уральского центра ветеринарной нефрологии и урологии, руководитель школы ветеринарной нефрологии и урологии, г. Челябинск/ E-mail: [email protected]

Введение

Бактериальные заболевания мочевыделительной системы (БЗМС) — это группа патологий, характеризующаяся, прежде всего, колонизацией уропатогенами различных её участков, которые в норме должны оставаться стерильными.

Мнения о распространённости БЗМС у собак и кошек весьма разнятся. Ряд авторов указывает на то, что эта группа патологий встречается редко, менее чем в 5% случаев диагностики различных нефропатий и уропатий [Kruger et al, 1991; Lees, 1996; Buffington et al., 1997]. Другие специалисты утверждают, что БЗМС выявляются в 15–43% клинических случаев заболеваний мочевыделительной системы [Davidson et al., 1992; Bartges, 1996]. Однако большинство экспертов сходятся во мнении о том, что частота встречаемости БЗМС увеличивается у возрастных животных и особенно у пациентов с хронической болезнью почек (ХБП). Связано это с общим снижением резистентности организма и иными хроническими асептическими нефропатиями, распространёнными особенно среди кошек.

Автор статьи считает, что БЗМС встречаются редко (в особенности у кошек, относительно ХБП, идиопатического уроцистита и мочекаменной болезни) и в основном являются следствием тяжёлых иммунодефицитных состояний и ятрогении (обычно после катетеризации мочевого пузыря). Что, однако, не даёт оснований для того, чтобы эта группа патологий, приносящая животным, ими страдающими, и их владельцам ощутимое беспокойство, а также являющаяся весомым предрасполагающим фактором к развитию или усугублению степени тяжести почечной недостаточности (прежде всего это касается пиелонефрита), была оставлена без внимания.

В статье также будут рассмотрены критерии рационального использования уросептиков (в т. ч. длительного) и клинические случаи, в которых назначение антибиотиков при нефро- и уропатиях является необоснованным или даже может быть рассмотрено как ятрогения.

Пути инфицирования мочевыделительной системы и их значимость

К БЗМС относятся пиелонефрит, абсцесс и карбункул почки, апостематозный нефрит (инфекции почки и верхних отделов мочевыносящих путей), уроцистит и уретрит (инфекции нижних отделов мочевыносящих путей).

Однако в ряде случаев это подразделение условно, поскольку колонизированным в той или иной степени оказывается весь мочевыделительный тракт. У подавляющего большинства пациентов БЗМС вызываются бактериальной флорой, попадающей в уретру из желудочно-кишечного тракта и/или с кожи, а также при катетеризации мочевого пузыря (восходящий тип инфекции). Причём в последнем случае инфекционный процесс протекает обычно тяжелее, поскольку развивается на фоне травматизации слизистой уретры и обсеменения её внутрибольничной микрофлорой, характеризующейся высокой резистентностью к антибактериальным препаратам. Дополнительной проблемой (почти всегда у самцов) могут стать и эпизоды острой задержки мочи, возникающие как следствие механической травматизации и в последующем отёка нежной слизистой мочеиспускательного канала и значительного сужения его просвета, и без того не слишком широкого. Вероятность внедрения патогенной микрофлоры в мочевыделительный тракт возрастает и при вагинитах и эндометритах у особей женского пола, и при баланопоститах и простатитах у самцов.

Ряд авторов, и не без основания, указывает на то, что восходящий путь развития БЗМС встречается чаще у самок, поскольку их уретра и шире, и короче, чем у представителей противоположного пола. Хотя, с другой стороны, нельзя не отметить, что самцам значительно чаще проводятся процедуры катетеризации по причине обструкции мочеиспускательного канала. А то и вовсе на продолжительное время подшивается уретральный катетер, который гарантированно обеспечивает пациентов не только набором микрофлоры различной вирулентности, но и нередко обусловливает выраженную обструкцию мочеиспускательного канала после извлечения из-за острого воспалительного процесса в нём, имеющего аутоиммунно-инфекционную этиологию.

Заболеваниями, значимо увеличивающими риск развития БЗМС восходящего типа, являются сахарный диабет и гипертиреоз. И та и другая патология приводят к метаболическим, гемодинамическим и иммуносупрессивным нарушениям в организме пациентов. Кроме того, гипергликемия (как постоянная, так и скачкообразная) при сахарном диабете часто инициирует гломерулонефрит, развивающийся по гиперфильтрационному типу (уровни глюкозы, превосходящие физиологическую норму, оказывают на афферентную артериоллу гломерулы выраженное и стойкое вазодилятирующее действие), стремительно модифицирующийся в ХБП.

Гемато- и/или лимфогенный путь заражения является другим возможным вариантом возникновения БЗМС. Первоначально колонизации подвергается прежде всего почечная паренхима, но с неизбежным и стремительным вовлечением в процесс и ниже расположенных участков мочевыделительной системы. Такой тип поражения регистрируется у собак и кошек значительно реже, чем восходящий. И ведущие причины этому две. Во-первых, для реализации такого сценария необходимо тяжелое иммунодефицитное состояние (например, длительное переохлаждение или острая вирусная инфекция), а во-вторых, животные, подвергшиеся действию перечисленных факторов, погибают чаще всего по ряду иных причин и прежде того, как тяжёлое инфекционное поражение почек и тем более нижних мочевыделительных путей, оказывается диагностировано. Так, например, острый коронавирусный перитонит кошек часто сопровождается апостематозным (гнойничковым) нефритом. Но до диагностики этого состояния у пациента дело обычно не доходит. Да и, правду сказать, значимо повлиять прежде всего на этиологическую первопричину этого процесса особых возможностей у врачей на сегодняшний день нет. И инфекционная полиорганная дисфункция (перикардит, нефрит, энтерит, перитонит и т. д.), сопровождающаяся лавинообразным накоплением клинических проявлений, редко позволяет даже при своевременной врачебной помощи спасти животное от гибели.

Гематогенный путь развития пиелонефрита также удаётся воспроизвести в экспериментальных условиях. Так, в одном исследовании кошкам внутривенно вводилась культура E. coli (от 0,83 до 6,4 × 108 на кг/ж.м.), после чего производилось лигирование одного из мочеточников на 24 или 48 часов. В итоге у всех подопытных животных развивалось одностороннее инфекционное поражение почечной паренхимы, и 6 из 10 кошек погибли в течение от 1 до 11 дней после проведения описанной процедуры¹ [4].

В норме мочевыделительные пути на всём своём протяжении остаются стерильными (за исключением последней трети уретры). И во многих случаях от состояния системного и местного иммунитета зависит возможность бактериальной колонизации мочевыделительной системы. Не последнюю роль в развитии БЗМС играют также патогенность, вирулентность и антибиотикорезистентность микроорганизмов, вызвавших патологический процесс. Бактериальная флора, чаще всего вызывающая БЗМС, приведена в таблице 1.

Таблица 1. Бактериальная флора, вызывающая БЗМС [1]

a — Ling, G.V. et al. (1980a). Vet Clin North Am 9: 617—630.
b— Kivisto, A.K. et al. (1997). J SmAnim Pract 18: 707—712.
c — Wooley, R.E. et al. (1976). Mod Vet Pract 57: 535—538.

Патогенез развития восходящих БЗМС

Вероятность развития БЗМС находится в прямой зависимости от баланса между вирулентностью и патогенностью бактерий, колонизировавших уретру в непосредственной близости от её устья (или мочевой пузырь после введения уретрального катетера) и стремящихся подняться в вышерасположенные участки мочевыделительного тракта, и активностью и результативностью работы естественных антибактериальных свойств и механизмов мочевыделительной системы в целом.

Анатомические структуры МВТ и БЗМС

У кошек и сук в уретре имеется зона высокого давления, прохождение мочи через которую препятствует миграции бактерий в мочевой пузырь. Перистальтика уретры у кобелей и мечение ими территории, когда моча под большим давлением многократно выбрасывается из мочевого пузыря, оказывает подобный же эффект. А вот отсутствие такой возможности у домашних котов может явиться одной из причин (помимо высокой осмолярности мочи) частичной или полной закупорки уретры мочевыми и иными конкрементами.

Целый ряд особенностей строения мочеточников, а также везикоуретерального (мочеточниково-пузырного) соединения (соустья), имеющего своего рода клапанный механизм и ограничивающего ретроградное поступление мочи из мочевого пузыря в мочеточники и далее в почечную лоханку как при мочеиспускании, так и в промежутках между ними, также препятствует развитию восходящего типа инфекции МВС. Богатое и интенсивное кровоснабжение мочевыделительных путей служит дополнительным фактором, снижающим риск их колонизации.

А вот аномалии строения мочеточников, в результате которых развивается пузырно-мочеточниковый рефлюкс, равно как и мочевого пузыря и уретры, являются значимым предрасполагающим фактором развития БЗМС и при возможности должны быть подвергнуты хирургической коррекции.

Физиологические особенности нормального мочеиспускания

Физиологически адекватное мочеиспускание должно приводить к полному освобождению мочевого пузыря. Если по той или иной причине моча оказывается эвакуирована не до конца, то вероятность бактериальной колонизации мочевого пузыря и уретры увеличивается. К застою может привести стриктура уретры различного генеза, аденома или рак простаты, нарушение нормальной иннервации мышечной стенки (детрузора) мочевого пузыря и сфинктера уретры² (в результате травмы спинного мозга, например), доброкачественные и злокачественные новообразования мочевого пузыря, асептический уроцистит и т. д.

Отдельную проблему в этом отношении представляет застой мочи при мочекаменной болезни (МКБ). Прежде всего эта патология характеризуется частичной или полной обструкцией уретры, а также переполнением (обычно весьма выраженным) мочевого пузыря. Последнее чревато не только развитием уремии, но и значительным перерастяжением детрузора. И, несмотря на то что разрывы мочевого пузыря у собак и кошек при этой патологии встречаются довольно редко³, нарушение мочеиспускания и застой мочи часто наблюдаются даже при восстановлении проходимости уретры и эвакуации мочи. И причина здесь в том, что длительное растяжение мышечного слоя мочевого пузыря приводит к тяжёлому нарушению его нормального кровоснабжения и, как следствие, к значительному снижению его сократительной способности, восстанавливается которая обычно длительное время. И поскольку проблема не имеет нейрогенной этиологии, то назначение парасимпатомиметиков (неостигмина метилсульфат (Прозерин) или ипидакрин (Нейромидин, Аксамон) и т. д.) обычно не только не приводит к желаемым результатам, но и может принести с собой ухудшение общего состояния пациента из-за большого числа значимых побочных эффектов названных лекарственных средств.

Барьерные свойства слизистой оболочки уретры и мочевого пузыря

Уротелий (многослойный переходноклеточный эпителий) покрывает пути мочевыделения в области лоханки, мочеточников и проксимального участка уретры. Ряд факторов, таких как образование поверхностных антител, собственные антибактериальные свойства уротелия и его интенсивная десквамация, а также поверхностный слой глюкозаминогликанов на слизистой оболочке мочевого пузыря, в норме активно участвуют в поддержании стерильности мочевыводящих путей. Глюкозаминогликаны также препятствуют раздражающему действию мочи на уротелий⁴. Сапрофитная флора в дистальной части уретры является дополнительным препятствием для депонирования уропатогенов.

Поэтому нарушение целостности и/или барьерных свойств слизистых мочевыносящих путей любого генеза, в т. ч. при катетеризации мочевого пузыря, является значимым первичным повреждающим фактором в этиопатогенезе БЗМС.

Бактериостатические свойства мочи

Высокое количество мочевины, органических кислот, лёгких углеводных цепей и фагоцитов в моче нормальной для собак и кошек плотности является значимым лимитирующим фактором роста патогенной флоры. Кроме того, в моче у здоровых животных в определённом количестве присутствуют такие факторы гуморального иммунитета, как IgG и IgA, конгломерат которых с уропатогенами препятствует прикреплению последних к уротелию, и гликопротеиновый иммуноглобулин (или проще белок) Тамма-Хорсфалла (уромукоид). Последний активно синтезируется клетками эпителия широкого восходящего колена петли Генле и дистального сегмента почечных канальцев и обладает не только иммунными свойствами, но и является одним из значимых факторов, препятствующих агрегации солей. В таблице 2 приведены механизмы местной самозащиты мочевыделительной системы.

Таблица 2. Факторы и механизмы антибактериальной самозащиты мочевыделительной системы

Патогенность и вирулентность бактериальной флоры и БЗМС

Даже незначительное количество флоры из ЖКТ может вызвать БЗМС. Вирулентность уропатогенов зависит от их подвижности и способности фиксироваться (в т. ч. в результате рецепторных взаимодействий) на клетках уротелия, а также от наличия у бактерий эффективных механизмов внедрения своих токсинов в слизистую оболочку мочевыносящих путей. Важным фактором вирулентности и патогенности, значимо увеличивающим скорость и площадь колонизации, является способность уропатогенов продуцировать уреазу. Этот фермент, катализирующий гидролиз мочевины на аммиак и углекислый газ, оказывает прямое и выраженное токсическое влияние на клетки уротелия, а также вызывает паралич гладкомышечной стенки мочевыносящих путей.

Некоторые штаммы бактерии рода Escherichia способны производить колицины, белковые вещества, способные убивать микроорганизмы того же рода, формирующие сапрофитную флору внешних половых органов и дистальных участков уретры.

Определённые высокопатогенные бактерии производят аэрофагин и гемолизины. Эти вещества липидной и белковой природы способны вызывать разрушение стенок клеток, в т. ч. эритроцитов. Значимого гемолиза в организме под воздействием аэрофагина и гемолизина не происходит, но продуцирующие их уропатогены получают лёгкий доступ к органическому железу, являющемуся важнейшим элементом, необходимым для роста бактериальных клеток.

От вирулентности и патогенности микроорганизмов во многом зависит тип течения БЗМС. Но даже если процесс носит латентный характер, он может явиться причиной развития уролитиаза (чаще струвитного), простатита (в т. ч. абсцедирующего) и ухудшения почечной функции, приводящей к формированию хронической болезни почек или к значительному усугублению её тяжести. Поэтому врачебные манипуляции, предрасполагающие к повреждению и/или обсеменению мочевыносящих путей, а также выявление, в т. ч. при лабораторной диагностике (прежде всего при исследовании мочи), признаков их бактериального поражения требуют незамедлительного уточнения диагноза и начала терапии.

Клинические проявления

БЗМС могут как сопровождаться клиническими проявлениями, так и протекать бессимптомно. Повышение температуры выше нормы (с лихорадочными явлениями различной степени выраженности), что характерно для человека и позволяет обычно зафиксировать дебют заболевания, для собак и кошек не характерно. Даже острый пиелонефрит и уроцистит у этих видов животных протекает без явлений гипертермии, разумеется, за исключением случаев, когда эти заболевания развиваются на фоне вирусных инфекций. Но и в этом случае наибольший пирогенный эффект вызывают не сами бактерии и даже не вирусные агенты, а гиперактивация системы интерферонов⁵.

Но даже если клинические явления, такие как поллакиурия, дизурия, странгурия, гематурия (более выраженная в последних порциях мочи) и периурия, возникают, то они не патогномоничны и могут быть отнесены на счёт любых иных заболеваний МВС.

Определённым исключением может быть назван бактериальный уроцистит, первичный или являющийся следствием пиелонефрита⁶, при котором к учащённому мочеиспусканию добавляется ещё и откровенная пиурия. И именно истечения необычной консистенции, запаха и цвета из питомца заставляют владельцев насторожиться. А сам процесс в одинаковой мере может быть отнесён и к острым, из-за выраженности клинических проявлений, и к хроническим, поскольку осложняется гиперплазией слизистой оболочки и фиброзом мышечной стенки мочевого пузыря. Из-за чего он становится необычно плотным, теряет свой эффективный объём (позывы к мочеиспусканию возникают при незначительном меньшем его наполнении, чем в норме) и относительно мало уменьшается в размерах после мочеиспускания. Кроме того, даже общий анализ крови при этом необязательно будет «острым», а само заболевание обычно протекает длительное время и на фоне относительно благополучного состояния здоровья у пациента в целом.

Когда воспалительный процесс ограничен уретритом, боль, возникающая при мочеиспускании, может явиться причиной переполнения мочевого пузыря и опорожнения его небольшими порциями. А само животное при мочеиспускании будет принимать нехарактерные для вида/пола позы. Некоторые пациенты могут болезненно реагировать на пальпацию мочевого пузыря и почек.

Визуализирующие методы исследования при БЗМС

УЗИ органов при БЗМС, с одной стороны, не представляет большой сложности и может (а по глубокому убеждению автора, и должно) проводиться ветеринарным терапевтом/нефрологом-урологом непосредственно во время первичного приёма, а с другой стороны, должно быть выполнено как можно быстрее, поскольку животные с этой группой патологий часто требуют экстренной помощи, в том числе и по причине болевого синдрома. Направлять животное на консультацию к специалисту в области визуальной диагностики имеет смысл только в клинически сложных случаях. При подозрении на неоплазию органов мочевыделительной системы также требуется консультация онколога.

УЗИ мочевого пузыря может выявить неравномерное/равномерное утолщение и/или уплотнение его стенки и её двухконтурность, а также наличие новообразований (полипы, опухоли). В просвете мочевого пузыря может быть визуализирована взвесь, соли, крупные и мелкие конкременты.

Если мочевой пузырь слабо наполнен/не наполнен, то для повышения информативности исследования требуется введение в него стерильного физиологического раствора NaCl (по возможности до этого производится забор мочи для исследования методом чрезбрюшинного уроцистоцентеза). Причём для проведения данной диагностической манипуляции (прежде всего у особей мужского пола) во избежание усугубления состояния пациента не требуется введение/постановка уретрального катетера. Для проведения процедуры в большинстве случаев рационально использование периферических венозных катетеров (чем тоньше, тем лучше) с предварительно извлечённой из них иглой. Катетер вводится на 1/2–1/3 в уретру, после чего пальцами пережимается головка полового члена и под небольшим напором начинает вводиться жидкость/лекарственный препарат.

Для снижения болезненности манипуляции перед наполнением мочевого пузыря в уретру/мочевой пузырь вводится 0,5%-ный раствор лидокаина или, если моча для бактериологического исследования уже получена, уроантисептики с обезболивающим эффектом, например содержащий лидокаин и хлоргексидин гель Катеджель.

Поскольку объём наполнения мочевого пузыря при уроциститах (как бактериальной этиологии, так и нет) может значительно уменьшаться, то введение в него растворов под большим давлением нужно избегать, поскольку это обычно приводит к дополнительному нарушению целостности его слизистой оболочки и детрузора и, как следствие, к усугублению тяжести как минимум макрогематурии и болевого синдрома. Хотя подобные осложнения могут возникнуть и после введения небольших объёмов жидкости под слабым напором, о чём владельцы животного должны быть проинформированы заранее.

При УЗИ диагноз «пиелонефрит» может быть выставлен только как предварительный и требует уточнения, поскольку очень велика субъективность в оценке получаемых изображений.

Необходимость в проведении выделительной урографии для уточнения диагноза у животных с подозрением на БЗМС возникает редко. Она, как правило, проводится для исключения каких-либо анатомических дефектов в строении органов мочевыделительной системы, способствующих, например, застою мочи. Также следует учитывать, что все контрастные вещества, использующиеся для этого (в т. ч. ренотропные рентгеноконтрастные водорастворимые низкомолекулярные, например йогексол, йодиксанол, йоксагловая кислота, йоверсол и т. д.), обладают нефротоксичностью, особенно выраженной у кошек.

Наличие бактериального характера нефропатии/уропатии у собак и кошек нужно доказывать. Только на основании анамнеза, анализов крови (общий анализ даже у животных с острыми БЗМС, как правило, бывает без изменений) и общеклинического исследования мочи (лейкоцитурия) и визуальных методов диагностики он выставлен быть не может.

В определённых случаях (агрессивное и/или стрессонеустойчивое животное/владелец, а также пациенты с выраженным болевым синдромом и т. д.) лечебно-диагностические процедуры у кошек и собак с подозрением на БЗМС (как и на многие иные нефропатии и уропатии) рационально проводить под седацией. Причём особенно у кошек, в популяциях которых во всём мире и в любых возрастных группах широко распространены хронические заболевания почек, для этого целесообразно использовать пропофол. Этот препарат для общей анестезии (хотя многие специалисты склонны относить его к чистым гипнотикам) вызывает кратковременный наркоз и, что самое ценное, выводится из организма практически на 100% через печень. Последнее его свойство многократно снижает риски его использования у пациентов со сниженной скоростью клубочковой фильтрации, что характерно для большинства нефропатий. А для профилактики эпизодов апноэ, наблюдающихся у некоторых пациентов при его введении, используют такие аналептики, как никетамид (Кордиамин) и Сульфокамфокаин (прокаин сульфокамфорная кислота). Вводят эти препараты перед введением пропофола: за 15–20 минут (в/м) или непосредственно перед его дачей (в/в).

Инвазивные методы исследования почек при БЗМС проводить нерационально. Определённым исключением могут быть названы ситуации, когда есть веские основания предполагать, что у пациента имеется сочетанная, инфекционная и асептическая нефропатии, и только после того, как все возможные неинвазивные методы диагностики и терапевтические тактики были исчерпаны.

Критерии диагноза

Первичная клиническая диагностика ИЗМВ проводится исходя из данных анамнеза, осмотра, анализов мочи (изначально достаточно исследования, проведённого на аппарате, работающем на мочевых тест-полосках непосредственно на терапевтическом приёме) и данных УЗИ. Для подтверждения диагноза в подавляющем числе случаев требуется проведение бактериологического исследования мочи, полученной методом чрезбрюшинного уроцистоцентеза. Забор материала для исследования также проводится на первичном приёме, и в идеале до начала антибиотикотерапии. Однако, особенно при первичной диагностике у пациента БЗМС и/или если есть основание считать, что процесс имеет острый характер, начало курса антибиотиков широкого спектра действия (монотерапия, сочетанная терапия) может быть произведено незамедлительно.

Получение образцов для бактериологического исследования, собранных при естественном мочеиспускании или тем более после введения уретрального катетера, контрпродуктивно и значительно усложняет интерпретацию полученных результатов. А в последнем варианте ещё и приводит к травматизации и обсеменению уретры (иными словами, является ятрогенией).

В анализах мочи у пациентов с БЗМС, как правило, выявляется протеинурия (в основном за счёт белка, содержащегося в эритроцитах, лейкоцитах и эпителиальных клетках), гематурия, лейкоцитурия (преобладающая субпопуляция в осадке — гранулоциты⁷), бактериурия, большое количество различных эпителиальных клеток из различных участков мочевыносящего тракта.

В случае пиелонефрита при исследовании мочи обычно обнаруживают более выраженную лейкоцитурию (а часто и пиурию), чем при других БЗМС, и большое количество зернистых и лейкоцитарных цилиндров. Хотя эти изменения не являются патогномоничными именно для этого заболевания.

Отсутствие бактерий в осадке мочи, особенно при гранулоцитарной лейкоцитурии, тем более пиурии, всё равно требует от врача проведение бакисследования.

Также следует соотносить плотность мочи с уровнем остальных изменений, наблюдающихся при БЗМС. Редукция плотности у пациентов, не принимающих на момент исследования мочегонные препараты и/или инфузионную терапию, всегда является негативным прогностическим признаком. И даже относительно невысокие уровни протеинурии, лейкоцитурии и т. д. в этом случае должны быть расценены как значимые.

Подбор антибактериальной терапии

Проведение бактериологического исследования мочи при подозрении/диагностировании у пациента БЗМС в обязательном порядке предполагает определение чувствительности микрофлоры к антибактериальным препаратам. Предпочтительным в этом случае является метод, выявляющий минимальную ингибирующую концентрацию (МИК) антибиотиков. Современные лабораторные методы/аппараты⁸ (распространённые пока только в медицине человека⁹) позволяют осуществлять проведение подобного рода исследований в сроки до 4 дней с расширенной антибиотикограммой (от 30 до 60 препаратов), что важно, поскольку многие БЗМС характеризуются хроническим течением, а микрофлора, их вызывающая, часто меняет чувствительность к антибиотикам.

При подборе антибактериальной терапии решающее значение имеет то, насколько высокой концентрации при использовании того или иного препарата удаётся достичь в моче (а не в плазме). Для достижения терапевтического эффекта средневзвешенная концентрация антибиотика в моче (при использовании его в стандартных дозах) должна как минимум в четыре раза превосходить его минимальную ингибирующую концентрацию. Антибиотики, отвечающие этим требованиям, их дозы и пути введения указаны в таблице 3.

Использование антибактериальных препаратов, не отвечающих этим требованиям, рационально только в том случае, если позволяет достичь необходимой бактериоцидной/бактериостатической их концентрации в моче при увеличении стандартной рекомендуемой дозы не более чем в два раза.

Таблица 3. Антибактериальные препараты, использующиеся для лечения БЗМС, их дозы и концентрация в моче [1]

Локализация инфекционного процесса

Дифференциальная диагностика, позволяющая определить участок мочевыделительной системы, в котором расположен первичный/превалирующий очаг бактериального воспалительного процесса, часто бывает затруднительна. Гипостенурия, выраженная гранулоцитарная/смешанная лейкоцитурия, расширение почечной лоханки и увеличение её эхогенности при УЗИ на фоне нестерильной мочи могут свидетельствовать о пиелонефрите. В некоторых случаях для уточнения/подтверждения диагноза требуется получение мочи для бактериологического исследования непосредственно из почечной лоханки (нефропиелоцентез).

Косвенным подтверждением того, что у пациента такое трудноизлечимое заболевание, как пиелонефрит, является развитие рецидивирующего уроцистита/уретрита и простатита (обычно у некастрированных кобелей). В этом случае перечисленные патологии стремительно обостряются после отмены антибиотикотерапии, на фоне которой наблюдалась их стойкая ремиссия.

Хроническое течение самого пиелонефрита обусловлено тем, что в почечной лоханке, во-первых, много участков, в которые не проникают антибактериальные препараты, даже если их концентрация в моче достаточна высока. И, во-вторых, именно в почечной лоханке наблюдается феномен т. н. бактериальных плёнок. Бактерии, образующие их, не только плотно фиксируются на подлежащих тканях, но и находятся в состоянии своего рода анабиоза, нивелирующего действие антибактериальных препаратов на них. Именно этот бактериальный слой является прекрасным плацдармом для закрепления следующих поколений патогенной микрофлоры (чаще того же вида). А в случае тотального уничтожения этой поверхностной микрофлоры именно из бактериальных плёнок затем появляются новые регенерации патогенов. Случается это обычно после того, как антибиотикотерапия прекращена.

Следует учитывать, что у кошек развитие БЗМС, как правило, происходит на фоне различного рода асептических нефропатий (гломерулонефриты, хроническая болезнь почек). Это, с одной стороны, усложняет дифдиагностику патологий, поскольку лейкоцитурия наблюдается и в том и другом случае (разница только в субпопуляциях клеток белой крови, на что часто не обращается должного внимания), а с другой — значительно усложняет подбор терапии антибактериальными средствами, поскольку и эта группа препаратов обладает нефротоксичностью, выраженность которой зависит и от стадии заболевания (чем ниже СКФ, тем выше ожидаемый негативный эффект), и от конкретной подгруппы этих препаратов. Выше всего нефротоксичность у аминогликозидов (даже краткосрочное использование антибиотиков этой группы может привести к развитию острого канальцевого некроза), а ниже (именно ниже, а не отсутствует вовсе) у пенициллинов в комбинации с ингибиторами бета-лактамаз (например, амоксициллин клавулановая кислота) и фторхинолонов.

Несмотря на то, что хроническая болезнь почек при любых раскладах не является ни бактериальным, ни аутоиммунным заболеванием (патологии, к ней приводящие, могут иметь иммуноопосредованную или токсическую этиологию, а также быть вирус- или бактерио-индуцированными¹⁰), при котором превалирующим патологическим процессом в почечной паренхиме является склерозирование, именно антибиотики и стероиды чаще всего назначаются для её «лечения».

До недавнего времени подбор эффективной антибактериальной терапии при лечении БЗМС, особенно если заболевание было диагностировано впервые, был возможен на основании данных, полученных при общеклиническом исследовании и микроскопии осадка мочи (внешний вид бактерий, pH и т. д.). Сегодня, прежде всего по причине развития у микрофлоры во всём мире антибиотикорезистентности (особенно у внутрибольничных штаммов), эмпирический, минующий тесты на чувствительность, подбор препаратов всё чаще заканчивается неудачей.

Продолжительность антибиотикотерапии при лечении уроциститов и уретритов должна составлять не менее 14 дней. Исключение составляет уросептик, производное фосфоновой кислоты — фосфомицин (Монурал, Урофосфабол, Фосфомицин-Эспарма), высокие концентрации которого в моче и способность абсорбироваться на слизистой мочевого пузыря вкупе с низкой резистентностью к нему уропатогенов позволяют использовать содержащие его препараты каждые 24–48 час. всего двух-трёхкратно¹¹. Собаки переносят препараты фосфомицина обычно хорошо, а у кошек часто при его использовании возникает рвота (видимо, из-за того, что им отвратителен фруктовый или мятный запах, использующийся для ароматизации). Поэтому автор статьи рекомендует вводить кошкам препараты, содержащие фосфомицин, через носо-пищеводный зонд в дозе от фасовки, достоинством 2 или 3 г. Перед использованием, за 5–20 минут, рационально также введение метоклопрамида (Церукал) или маропитанта (Сирения) в стандартных дозах. Для профилактики бактериальных осложнений после оперативных вмешательств и неинвазивных манипуляций (катетеризация) на нижних мочевыводящих путях фосфомицин следует вводить однократно в предложенных выше дозировках.

Однако следует обратить внимание на то, что в одном исследовании была выявлена нефротоксичность фосфомицина [15], обусловленная тубулярным поражением. Хотя автор статьи не сталкивался с подобной реакцией у пациентов и лишь однократно получал информацию о возникновении ОПН после применения фосфомицина от коллег, вероятность такого развития событий существует и должна быть по возможности учтена. А в качестве профилактической меры для снижения рисков, целесообразно форсирование диуреза кристаллоидами одномоментно с введением фосфомицина.

Одно-двухкратное назначение иных уросептиков для профилактики уретрита и уроцистита после катетеризации мочевого пузыря является нежелательным, поскольку лишь отсрочивает развитии бактериальной инфекции нижних мочевыносящих путей и способствует формированию её устойчивости к используемому антибактериальному средству.

Для промежуточной оценки эффективности проводимого лечения необходимо через 3–5 дней после его начала исследовать осадок мочи на предмет содержащейся в нём микрофлоры. Её полное отсутствие или единичные клетки говорят о результативности терапии и о необходимости дальнейшего использования выбранного антибактериального средства.

Следует обратить внимание на то, что режим дозирования перечисленных в таблице 3 препаратов отличается от используемых при лечении других бактериальных патологий. Это связано прежде всего с необходимостью поддержания достаточной их концентрации в моче.

Пиелонефрит (воспаление почечной лоханки, а не гнойное воспаление почки, как ошибочно иногда трактуют этот термин¹²) на сегодняшний день является одной из значимых и трудноразрешимых проблем нефрологии в целом. Лечение этой рецидивирующей (возвратной) нефропатии редко заканчивается полным выздоровлением пациентов по перечисленным выше причинам (прежде всего из-за особенностей строения самой почечной лоханки) и поэтому требует длительной (месяцы-годы, пожизненно) антибиотикотерапии. Владельцев животных, у которых диагноз «пиелонефрит» подтверждён, необходимо проинформировать об особенностях его течения и необходимости длительного поддерживающего лечения.

Кроме того, неизбежное ускользание чувствительности уропатогенов, вызывающих пиелонефрит, к антибиотикам в этом случае требует регулярного проведения повторных тестов. На необходимость сменить вид антибактериального препарата, использующегося для лечения, указывает значительное увеличение бактериальной флоры в осадке мочи, а в некоторых случаях и развитие реципрокатной пиурии.

Длительную антибиотикотерапию (а необходимость в ней связана с тем, что неконтролируемый пиелонефрит гарантированно приводит к тяжёлой канальцевой дисфункции и прогрессирующей почечной недостаточности) собаки и кошки переносят обычно хорошо. Тем более что в случае высокой чувствительности микрофлоры к антибиотикам их поддерживающие дозы могут быть сокращены вдвое-трое. При этом уменьшают либо кратность дачи лекарственных средств, либо непосредственно саму их дозу. Эффективность поддерживающей антибиотикотерапии также контролируют, исследуя осадок мочи и при необходимости проверяя её на стерильность.

Важным условием при лечении пиелонефритов является непрерывность антибиотикотерапии, поскольку даже незначительный перерыв в лечении может привести к активному размножению резистентных штаммов уропатогенов и стремительно свести на нет эффект предыдущего лечения. Если во время терапии уросептиками наблюдаются признаки ре- или суперинфекции, то рационально до получения результатов бакпосева либо начать новый курс антибиотиков, к которым в предыдущем исследовании была высокая чувствительность, либо добавить ещё один антибактериальный препарат к уже имеющемуся. А после получения из лаборатории антибиотикограммы в обязательном порядке терапию скорректировать, исходя из новых данных бактериальной чувствительности.

При подборе терапии при ИЗМВ следует руководствоваться следующими общими правилами:

• у микрофлоры, вызвавшей заболевание, должна быть высокая чувствительность к выбранным антибактериальным препаратам (предполагаемая или установленная лабораторно);
• при использовании антибиотик(и) должен накапливаться в моче в высоких концентрациях (информацию о том, так это или нет, можно почерпнуть, например, из аннотации к лекарственному средству и т. д.);
• предпочтительнее, если при начале терапии доза используемого лекарственного средства была на 15–25% выше той, что рекомендована производителем или иными справочными материалами для лечения других патологий (лучше немного переборщить, чем недодозировать);
• при всех равных условиях предпочтение должно отдаваться уросептикам с низким уровнем нефротоксичности;
• назначение аминогликозидных антибиотиков может производиться только в том случае, если к остальным группам уросептиков чувствительность у патогенной флоры отсутствует, а владельцы должны быть заранее предупреждены о том, что при использовании этих препаратов у животного может с высокой долей вероятности развиться ОПН (а возможно, и наступить гибель пациента), связанная с острым канальцевым некрозом;
• при назначении комбинированной антибактериальной терапии (потребность в этом особенно часто возникает, если в колонизации мочевыделительной системы участвует два и более патогенов) необходимо удостовериться в сочетаемости/синергизме выбранных препаратов (например, одновременное введение бактериостатических и бактериоцидных антибиотиков обычно приводит к нивелированию их активности);
• если у пациента имеются те или иные заболевания желудочно-кишечного тракта, в т. ч. способные повлиять на всасывание антибиотиков, то необходимо назначить уросептик инъекционно;
• для достижения комплаенса при выборе антибактериальной терапии необходимо убедиться в том, что были учтены все особенности пациента и возможности его владельцев (так, например, в одном случае целесообразнее назначить инъекционную форму антибиотика, поскольку после орального его введения у животного возникает рвота¹³, а в другом, наоборот, таблетированную и т. д.).

Необходимость в назначении пациентам, длительно принимающим антибиотики по причине пиелонефрита, про- и пребиотических средств, фитопрепаратов и иммуностимуляторов остаётся вопросом открытым. Но если владельцы с готовностью следуют предписаниям врача, активно интересуются возможностью использования тех или иных препаратов для комплексной терапии заболевания и для них это не представляет сложности (материальной, затраты времени на дачу дополнительных лекарств и т. д.), то эти лекарственные средства должны/могут быть назначены.

Также требует дальнейшего изучения вопрос о целесообразности назначения пациентам с пиелонефритом и иными БЗМС препаратов, улучшающих уродинамику и стимулирующих/форсирующих диурез (петлевые или осмотические¹⁴ диуретики и/или инфузионные растворы). С одной стороны, эти средства, увеличивая скорость мочеобразования и мочеотделения (что особенно актуально для кошек, имеющих в норме мочу высокой плотности), тем самым ускоряют элиминацию из организма уропатогенов и снижают токсическое влияние как продуктов их жизнедеятельности, так и использующихся для лечения основного заболевания антибактериальных препаратов и на почечную паренхиму, и на организм в целом (речь прежде всего идёт об аминогликозидах). А с другой стороны, такая тактика может привести к снижению концентрации антибиотиков в моче, ниже достаточного для эффективного воздействия уровня. Возможный компромисс — увеличение дозы антибактериальных средств в промежуток времени, когда препараты, увеличивающие уровень мочеобразования, будут назначены.

Если конкретизировать, то препаратами первого выбора в стратегии, направленной на стимуляцию диуреза при БЗМС, могут быть названы растворы кристаллоидов (физиологический раствор поваренной соли, растворы Рингер-Лактат, Рингер-Ацетат, Хартмана, Стерофундин и т. д.) и такой петлевой диуретик (со свойствами калийсберегающего и АПФ¹⁵), как торасемид (Диувер, Тригрим, Трифас, Бритомар, Торасемид-Канон). Последнее лекарственное средство по эффективности, продолжительности и равномерности мочегонного действия в течение суток, а также по значительно меньшему количеству и меньшей значимости побочных эффектов ощутимо превосходит остальные мочегонные препараты (и прежде всего фуросемид).

Примечания

¹  Из материалов статьи понятно, что никакого лечения экспериментальным животным не проводилось.

² То, что обычно называется сфинктером мочевого пузыря, является сфинктером уретры.

³ В основном при механических травмах при падении с высоты или в результате экзекуций, последовавших от хозяев и приравненных к ним лиц, за слишком громкую вокализацию своих внутренних сомнений.

⁴ Нарушение целостности слоя глюкозаминогликанов (равно как и высокая осмолярность мочи) является одной из причин развития идиопатического уроцистита у кошек.

⁵ Автору статьи как-то пришла в голову мысль задушить герпесвирусную инфекцию на корню (вернее, на губах). Для исполнения поставленной задачи внутримышечно было введено 5 млн МЕ интерферона. В результате этого действа уже через полчаса имелась «налицо» (и не только) гипертермия в районе 40,5^оС и все иные классические проявления гриппа, сохранявшиеся затем в течение суток. Вершиной композиции оказалось герпетическое высыпание на губах, невиданных даже для бывалых инфекционистов размеров.

⁶ В этом случае уроцистит обычно принимает хроническую/рецидивирующую форму, поскольку первопричина его появления, пиелонефрит, является заболеванием неизлечимым.

⁷ При ХБП и других хронических асептических нефропатиях превалирующими субпопуляциями лейкоцитов в осадке мочи будут моноциты и лимфоциты, относящиеся к агранулоцитам.

⁸ Например, бактериологический автоматический анализатор VITEK 2 compact 30 и VITEK 2 compact 60.

⁹ Что, однако, не исключает возможности их использования для проведения исследований в ветеринарии.

¹⁰ Именно индуцированными, а не вирусными или бактериальными. Так, например, бактериальный антиген может входить в циркулирующие иммунные комплексы (АГ АТ С3), которые, в свою очередь, вызывают аутоиммунную реакцию в первичной микрокапиллярной сети.

¹¹ Пока нет информации о скорости элиминации фосфамицина из организма собак и кошек, поэтому и дозы препарата, и кратность его использования остаются вопросами открытыми.

¹² Пиелонефрит (греч. — корыто, лохань; — почка).

¹³ У собак и кошек рвотный рефлекс контролируется сознанием, и отрыгнуть дорогостоящий лекарственный препарат они могут просто из вредности.

¹⁴ Другие препараты, относимые современной фармакопеей к мочегонным средствам, у собак и кошек не способны вызвать хоть сколько-нибудь значимый прирост диуреза.

¹⁵ Ингибитор ангиотензинпревращающего фермента.

Литература

1. Bartges, JW (2003) Feline lower urinary tract cases. In: Congress Proceedings 21st ACVIM Forum, Charlotte, NC. pp. 579e581. Bartges JW (2004) Diagnosis of urinary tract infections. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 34.

2. Edinboro CH, Scott-Moncrieff JC, Janovitz E, Thacker L, Glickman LT (2004) Epidemiologic study of the relationships between consumption of commercial canned food and risk of hyperthyroidism in cats. Journal of the American Veterinary Medical Association 224, 879–886.

3. Geerlings S.E., Stolk R.P., Camps M.J., Netten P.M., Hoekstra JBL, Bouter P.K., Bravenboer B., Collet T.J., Jansz A.R., Hoepelman AIM (2000) Asymptomatic bacteriuria may be considered a complication in women with diabetes. Diabetes Care 23, 744–749.

4. Kelly D.F., Lucke V.M., McCullagh K.G. Experimental pyelonephritis in the cat: Gross and histological changes. Journal of Comparative Pathology. Volume 89, Issue 1, January 1979, p. 125–139.

5. Lees GE (1996) Bacterial urinary tract infections. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 26, 297–04.

6. Lees GE (1996) Bacterial urinary tract infections. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 26.

7. Mayer-Roenne Bettina, Goldstein Richard E, Hollis N Erb. Urinary tract infections in cats with hyperthyroidism, diabetes mellitus and chronic kidney disease. Journal of Feline Medicine and Surgery (2007) 9, 124e132 doi:10.1016/j.jfms.2006.09.004.

8. Nephrology and urology of small animals/edited by Joe Bartges, David J. Polzin. Willey-Blackwell, 2021.

9. Osborne C.A.: Three steps to the management of bacterial urinary tract infections: Diagnosis, diagnosis, diagnosis. Compend Contin Educ Pract Vet 17:1233, 1995. The role of diagnosis in the manage-ment of difficult cases of urinary tract infection is discussed.

10. Parsons, C.L. (1986). Pathogenesis of urinary tract infections. Bacterial adherence, bladder defense mechanisms. Urol Clin North Am 13(4): 563–568.

11. Polzin D.J., Osbornes C.A., Ross S. Chronic kidney disease. In: Ettinger S.J., Feldman E.C., editors. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 6th ed. St Louis, Missouri: Saunders (Elsevier); 2005. pp. 1756–1785.

12. Prescott J., Baggot J.: Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine. Ames, IA: Iowa State University Press, 1993, p 349. This is a review of antimicrobial use in urinary tract infections.

13. Rohrich, P.J., G.V. Ling, et al. (1983). In vitro susceptibilities of canine urinary bacteria to selected antimicrobial agents. JAm Vet Med Assoc 183(8): 863–867.

14. Современный курс ветеринарной медицины Кирка/Пер. с англ./В двух частях. Часть 1 (С. 1-674). — М.: ООО «Аквариум Принт», 2021. — 674 с.: ил.

15. Fukata T, Imai N, Shibata S. Acute renal insufficiency in cats after fosfomycin administration. Vet Rec. 2008 Sep 13; 163(11):337–8.

СВМ № 6/2021