Иммунологическая несовместимость между матерью и плодом | Рефераты KM.RU

Развитие аллогенного плода в утробе матери обеспечивается слаженной дея­тельностью гормонов репродуктивного назначения и одновременно иммуно­модулирующего действия, а также суп­рессорных факторов, обеспечивающих сугубо локальный иммунологический комфорт плоду.

Наряду с этим эмбрион воздвигает вокруг себя иммунофильтра- ционные и детоксикационные приспо­собления, которые не имеют искусст­венных аналогов. Транспорт зиготы к матке происходит в иммуносупрессор- ной среде, вклад в которую вносят сперматозоиды, бластоцистная жид­кость, фактор ранней беременности.

При беременности в матке матери, а также в иммунной системе матери и плода происходят морфологические и функциональные изменения, в первую треть беременности направленные пре­имущественно на создание благоприят­ного фона для имплантации зародыша, роста и созревания плаценты, а также органогенеза плода.

У женщин и самок животных через 3—4 сут после оплодотворения в матку поступает многоклеточный зародыш — морула, наружные бластомеры (дочер­ние клетки) которой образуют трофо- бласт, внутренние — эмбриобласт. Из трофобласта развиваются плодные обо­лочки (амнион, хорион и др.) и плацен­та, из эмбриобласта — плод. Между трофо- и эмбриобластом образуется не­большая полость, заполненная жидко­стью, обладающей иммуносупрессив- ной активностью, в том числе ингиби­рующей пролиферацию аллогенных лимфоцитов. Зародыш на этой стадии называется бластоцистой, которая в конце первой — начале второй недели после оплодотворения погружается в толщу эндометрия (имплантация). При этом функциональный слой эндомет­рия утолщается, начинает вырабатывать секрет, в нем увеличивается количество гликогена, липидов, витаминов, фер­ментов. Видоизмененный в связи с бе­ременностью функциональный слой эндометрия называют децидуальной (отпадающей) оболочкой, позднее уча­ствующей в образовании плаценты. На ранней бластоцисте экспрессированы ГКГС-антигены I класса отцовского и материнского происхождения.

Сформировавшаяся плацента состо­ит из двух частей: плодной (тонкой плас­тинки амниона и толстой — хориона) и материнской (преимущественно деци­дуальной оболочки). У разных классов млекопитающих плацента различается степенью разветвления ворсин хориона внутри слизистой оболочки матки и ве­личиной пространства соприкоснове­ния материнской и плодной частей.

Эволюционное развитие репродук­тивной системы млекопитающих сопро­вождалось совершенствованием строе­ния плаценты, в которой ветвящиеся ворсины плодной ее части — хориона все более тесно прилегают к рециду- альной оболочке слизистой оболочки матки.

Наиболее просто устроены эпители- охориальные плаценты, в которых хори­он только прилегает к углублениям сли­зистой оболочки матки, не нарушая ее целостности (у свиней, лошади, кита). В десмохориалъных плацентах (у жвач­ных) и эндотелиохориальных (у хищных млекопитающих) ворсины хориона вет­вятся сильнее. Они начинают нарушать целостность слизистой матки и крове­носных сосудов, погружаясь в излившу­юся материнскую кровь. В гемохори- альных плацентах (у человека, обезьян, грызунов) происходит лабиринтоподоб­ное ветвление ворсин хориона и обра­зование межворсинчатого простран­ства. заполненного несвертывающейся кровью матери.

В самые ранние сроки после опло­дотворения зигота начинает вырабаты­вать фактор ранней беременности («первый сигнал беременности»), регу­лирующий процесс имплантации блас-

тоцисты. Фактор ранней беременности (ФРБ) является специфической для бе­ременности иммуносупрессивной суб­станцией; его продукция определяет развитие гормональных функций пла­центы. ФРБ тормозит распознавание лимфоцитами оплодотворенной яйце­клетки как в доимплантационный пери­од (на пути к матке и в матке), так и после внедрения бластоцисты в слизис­тую оболочку матки. Он обладает свой­ством ингибировать иммунные реак­ции, способствует синтезу блокирую­щих антител, накоплению супрессор­ных лимфоцитов в зоне имплантации бластоцисты, модулирует иммуносуп- рессивное действие плацентарных гор­монов (Г.

Т. Сухих и соавт., 1997).

При погружении эмбриона в глубь слизистой оболочки матки после расса­сывания защитной прозрачной оболоч­ки защитную функцию начинает вы­полнять сначала трофобласт, а затем плацента. Плацента, с одной стороны, объединяет организмы матери и плода, а с другой — в определенной мере ра­зобщает эти иммунологически несовме­стимые организмы, препятствуя взаим­ному проникновению клеток, в том числе иммунокомпетентных, и макро­молекул, и фагоцитирует клетки и не­клеточные фрагменты тканей материн­ского и плодного происхождения.

Плацента вырабатывает вещества, регулирующие отношения матери и плода, в том числе гормоны (хорио- нальный соматотропин, гонадотропин, лютропин, тиротропин, кортикотро- пин, эстрогены, прогестерон и др.). Плацента и некоторые репродуктивные ткани способны синтезировать и акцеп­тировать широкий спектр белковых факторов (а-фетопротеин, белковый фактор трофобласта) и цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, ТРФ-р, КСФ, ИФ-а и р, Т16 и др.). Одни из этих веществ могут быть ро­стостимулирующими (ИЛ-1, ИЛ-2,

КСФ), другие — ростингибирующими (ФНО-а, ТРФ-р, ИЛ-6, ИФ).

Синтезируемые и акцептируемые трофобластом и плацентой вещества имеют различный механизм действия. Например, фактор некроза опухоли а (ФНО-а) способен регулировать фун­кцию аденогипофиза и плаценты, а также повышать резистентность чуже­родных тканей фетоплацентарного комплекса к ЕК-клеткам; ИЛ-6 акти­вирует Т-супрессоры, препятствуя тем самым эффекторным реакциям мате­ринских лимфоцитов и блокируя реак­ции гиперчувствительности замедлен­ного типа, лежащие в основе механизма иммунологического отторжения тка­ней; ИЛ-2 активирует клетки-супрессо­ры; трансформирующий фактор роста р (ТРФ-Р) обладает ингибирующим действием на клетки трофобласта, ог­раждая организм от злокачественной инвазии трофобласта, а также иммуно- депрессивным эффектом на антигенне- зависимый и антигензависимый этапы дифференцировки Т- и В-лимфоцитоБ матери и плода, а также на активность ЕК-клеток и макрофагов; интерфероны аир (ИФ-а и ИФ-р) на клетки иммун­ной системы оказывают преимуще­ственно иммунодепрессивное влияние, блокируя процессы пролиферации эф­фекторных лимфоцитов, защищая плод от иммунного цитолиза (С.

В. Ширшов, 1994).

В плаценте человека обнаружены интерфероны, у которых нуклеотидная последовательность РНК на 85 % иден­тична последовательностям РНК бычь­его и овечьего т-интерферона (т-ИФ). У жвачных т-ИФ предотвращает цикли­ческую регрессию желточного тела, вы­зывая продолжительную секрецию про­гестерона и поддерживая беременность. мРНК для человеческого т-ИФ присут­ствует в клетках ворсин плаценты в те­чение всей беременности и, возможно, т-ИФ играет дополнительную роль в за­щите плода от вируса.

Иммунодепрессивный белок Т.Г6 иг­рает важную роль в предотвращении отторжения плода; растворимая его форма поддерживает иммунную суп­рессию и толерантность. Т.Г6 присут­ствует в высочайших концентрациях в течение беременности в областях, окру­жающих матку, включая парааорталь- ные лимфатические узлы. ИЛ-1 стиму­лирует секрецию в аденогипофизе кор- тикотропина, лютеинизирующего гор­мона и пролактина, а через них усиливает соответственно синтез в коре надпочечников глюкокортикоидов (уг­нетающих иммунные реакции в орга­низме беременных) рона и эстрогена в хих и соавт., 1997).’

Прогестерон в II ти у женщин син,| щественно в желтс! дельной беременнс ликом переходит возрастая в третьей жаясь за 2—3 нед д зева, Ю. А. Гуркин, препятствует созре в яичнике, способ энергетических ве женщин стимулирч эндометрия в деци, имплантации разви на, резко снижае гладких мышц, ос< окситоцину, дейсп сорно на иммунну: ной, активируя су циты, паракринно супрессорное дейс ческие лимфоциты

а-Фетопротеин рабатываться у эмб го срока; наиболь его синтез достигав дельного возраста ческих белков плод снижается. У бер концентрация АФ недели, увеличива: 32—34 нед беремен к группе фетальн! протеины а, (Х|, а2 которые иногда нг риональными антк синтезируются и э ми опухоли печен! ны и при беремен^ вом росте оказыва! ное действие (Кли гия, 1998).

У 14-недельных проявляются суп лимфоцитов, коте течение всего эмб] и первого года ш тия. Супрессорньи способны продущ фактор, преодолен плацентарный бар реакции клеточно

низме беременных), а также прогесте­рона и эстрогена в плаценте (Г.

Т. Су­хих и соавт., 1997).

Прогестерон в начале беременнос­ти у женщин синтезируется преиму­щественно в желтом теле, а с 10-не­дельной беременности его синтез це­ликом переходит в плаценту, резко возрастая в третьем триместре и сни­жаясь за 2—3 нед до родов (Н. В. Коб- зева, Ю. А. Гуркин, 1996). Прогестерон препятствует созреванию фолликулов в яичнике, способствует накоплению энергетических веществ в матке, у женщин стимулирует трансформацию эндометрия в децидуальную ткань для имплантации развивающегося эмбрио­на, резко снижает чувствительность гладких мышц, особенно маточных, к окситоцину, действует иммуносупрес- сорно на иммунную систему беремен­ной, активируя супрессорные лимфо­циты, паракринно оказывая иммуно- супрессорное действие на цитотокси- ческие лимфоциты.

а-Фетопротеин (АФП) начинает вы­рабатываться у эмбриона с 6-недельно­го срока; наибольшей интенсивности его синтез достигает у плода 14—15-не- дельного возраста (до 30 % плазмати­ческих белков плода), затем постепенно снижается. У беременной женщины концентрация АФП нарастает с 10-й недели, увеличиваясь до максимума в 32-34 нед беременности. АФП относят к группе фетальных антигенов (фето- протеины а, аь а2 и у, (3-протеин и др.), которые иногда называют раково-эмб­риональными антигенами, так как они синтезируются и эмбрионом, и клетка­ми опухоли печени. Фетальные антиге­ны и при беременности, и при опухоле­вом росте оказывают иммуносупрессив- ное действие (Клиническая иммуноло­гия, 1998).

У 14-недельных эмбрионов человека проявляются супрессорные свойства лимфоцитов, которые сохраняются в течение всего эмбрионального периода и первого года постнатального разви­тия. Супрессорные лимфоциты плодов способны продуцировать растворимый фактор, преодолевающий сосудистый и плацентарный барьеры и блокирующий реакции клеточного иммунитета. Суп­рессорным действием обладают и мак­рофаги новорожденных.

Сходные с блокирующими свойства­ми сыворотки крови иммуносупрессор- ные субстанции обнаружены также в аллантоисной и амниотической жидко­стях, супрессорное действие которых на лимфоциты сильнее, чем у сыворотки крови.

Большое значение для сохране­ния эмбриона и плода имеют иммун­ные механизмы матери, направленные на подавление эффекторного звена им­мунитета к отцовским аллоантигенам, что выражается возрастанием более чем в 2 раза активности Т-супрессоров и появлением «блокирующих антител». Большинство Т-супрессоров находится непосредственно в лимфатических уз­лах, дренирующих матку. Местно рас­положенными макрофагами с большим числом 1§С Рс-рецепторов осуществля­ется макрофагально-клеточный меха­низм супрессии.

Блокирующие антитела и другие блокирующие факторы появляются в сыворотке крови матери на самых ран­них стадиях беременности и обнаружи­ваются на всем ее протяжении, исчезая лишь перед родами (Г. Т. Сухих и со­авт., 1997).

Дополнительными механизмами за­щиты плода от материнских антител, образующихся на отцовские и материн­ские антигены гистосовместимости, яв­ляется экспрессия этих антигенов на мембранах клеток трофобласта и пла­центы. Фиксация материнских антител, связывающихся с антигенами, не по­зволяет им попасть в кровоток плода. Плацента может адсорбировать антите­ла и неспецифично — с участием ре­цепторов базальной мембраны к Рс- фрагментам всех четырех субклассов 1§0, а также макрофагами, связывающи­ми антитела и иммунные комплексы. Среди неспецифических механизмов иммуносупрессии значительную роль играют фибриноидный и сиаломуцино- вый слои, которые регулируют процес­сы перехода антител к внутренним структурам плаценты.

Таким образом, эмбрион и плод как бы ускользают от иммунной системы материнского организма. При этом ос­новными факторами защиты являются:

гиперфункция Т-супрессоров, син­тез блокирующих антител и других бло­кирующих факторов в материнском организме;

подавление иммунной системы ма­тери (иммуносупрессия) кортикостеро­идами, прогестероном и другими гор­монами и цитокинами, синтезируемы­ми как в организме матери, так и в плаценте;

барьерная (механическая) функция плаценты;

иммуносупрессивное действие ран­него фактора беременности и феталь­ных антигенов (фетопротеинов);

фиксация материнских антител ан­тигенами плода, экспрессированными на мембранах клеток трофобласта и плаценты;

адсорбция материнских антител ре­цепторами (к Рс-фрагментам 1§С) ба­зальной мембраны плаценты и макро­фагов.

Специфические взаимоотношения складываются между иммунной систе­мой матери и плода при несовместимо­сти крови матери и плода по антигену К.Н (резус-фактор). Эритроцитарный антиген, названный резус-фактором, первоначально был обнаружен у обезь­ян макак-резусов. Он присутствует в крови 85 % европеоидов, 93 % негрои­дов и практически у всех монголоидов (В. И. Говалло, 1987). Большинство лю­дей, таким образом, имеют этот анти­ген (КН ) и не могут быть к нему сен­сибилизированы при гемотрансфузиях и беременности. В отличие от А-, В- и

О-антигенов, определяющих группы крови у человека, присутствующих в организме на многих типах клеток, рас­пределение КЬ-специфичности цели­ком ограничено мембраной эритроци­тов. Примерно 99 % случаев КЬ-несов- местимости обусловлено КЬ (О)-анти- геном (существуют С, Б, Е и другие КЬ-антигены).

Антиген КЬ проникает через плацен­ту в кровоток матери и вызывает у ре- зус-отрицательных матерей (КН-) обра­зование антител к КЬ-антигену. При первой беременности количество анти­тел к КН-антигену недостаточно для се­рьезных последствий. Поэтому у резус- отрицательных женщин первая бере­менность большей частью протекает нормально, с рождением нормального здорового ребенка. Сенсибилизация у резус-отрицательных матерей может развиться в результате родов и абортои. Повторные роды, особенно с коротки­ми интервалами между беременностя­ми, а также предшествующие аборты (при 10—14-недельной беременности), нарушение проницаемости плаценты, их частота увеличивают вероятность и усугубляют тяжесть резус-конфликта, при котором происходит синтез мате­ринских антител к антигенам Шч-плода. Эти антитела при переходе через пла­центу из крови матери в кровь плода вызывают агглютинацию и гемолиз эритроцитов плода (гемолитическую болезнь плода и новорожденных). Эли­минация эритроцитов происходит внутриклеточно, с участием макрофа­гов. При раннем проявлении (на 5- 6-м месяце беременности) резус-конф- ликт может быть причиной преждевре­менных родов, выкидышей, внутриут­робной смерти плода. Патология плода прямо связана с концентрацией анти- КЬ(О) — антител.

Введение КН~-женщинам анти-КИ- иммуноглобулина (т. е. антител), обра­зующего непатогенные иммунные ком­плексы с антигенами против эритроци­тов, элиминирующиеся из организма, подавляет продукцию специфических антител при повторных беременностях. Такая иммунизация необходима всем резус-отрицательным женщинам после первого аборта или сразу после рожде­ния КН -ребенка (в первые 36—72 ч после родов). Если анти-КЬ-антитела профилактически не вводили, то необ­ходимо их вводить при повторной бере­менности на 28—38-й неделе беремен­ности (Д. В. Стефани и соавт., 1996. Клиническая иммунология, 1998).

Гемолитическая болезнь плода и но­ворожденного у человека возникает и при несовместимости крови матери и плода по группам крови — по антиге­нам А, В и О, но реже, чем по К.Н-фак- тору, и еще реже, чем по другим, менее изученным факторам. Гемолитическая болезнь, обусловленная несовместимо­стью групп крови матери и плода, про­текает легче, чем вызываемая несовмес­тимостью по КИ-фактору.

У большинства животных материнс­кие антитела, в том числе 1§С, в орга-

| ребенка. Сенсибилизация у ицательных матерей может в результате родов и абортов, [е роды, особенно с коротки- валами между беременностя- оке предшествующие аборты |14-недельной беременности), [е проницаемости плаценты, а увеличивают вероятность и >т тяжесть резус-конфликта, ром происходит синтез мате- нтител к антигенам КН-плода. гела при переходе через пла- крови матери в кровь плода

■ агглютинацию и гемолиз гов плода (гемолитическую лода и новорожденных). Эли- эритроцитов происходит :точно, с участием макрофа- раннем проявлении (на 5 — 1е беременности) резус-конф­ет быть причиной преждевре- юдов, выкидышей, внутриут- лерти плода. Патология плода язана с концентрацией анти- штител.

[ие К.Ь~-женщинам анти-К.11- обулина (т. е. антител), обра- тепатогенные иммунные ком- антигенами против эритроци- гинирующиеся из организма, : продукцию специфических ри повторных беременностях, [мунизация необходима всем ицательным женщинам после борта или сразу после рожде- -ребенка (в первые 36—72 ч цов). Если анти-КЬ-аптитела :тически не вводили, то необ- с вводить при повторной бере- на 28—38-й неделе беремен- . В. Стефани и соавт., 1996. ;кая иммунология, 1998). ггическая болезнь плода и но- ного у человека возникает и вместимости крови матери и группам крови — по антиге- и б, но реже, чем по К.Н-фак- це реже, чем по другим, менее м факторам. Гемолитическая рбусловленная несовместимо- [п крови матери и плода, про- (че, чем вызываемая несовмес- I по КЬ-фактору. шинства животных материнс- вла, в том числе 1§С, в орга­низм плода через плаценту не проника­ют или проникают в ограниченном ко­личестве. Вероятно, поэтому у жи­вотных не отмечено гемолитической болезни новорожденных, аналогичной КЬ-конфликту между матерью и пло­дом у человека.

У новорожденных некоторых видов млекопитающих (у чистопородных сви­ней, лошадей и у потомков лошадей и ослов-мулов), у которых пассивный им­мунитет создается только через молози­во, иногда развивается гемолитическая болезнь, связанная с антигенными раз­личиями эритроцитов матери и плода и способностью антител молока прони­кать в кровоток новорожденного. На­пример, у лошадей, которые имели в потомстве мулов с симптомами гемоли­тической болезни (агглютинация эрит­роцитов и желтуха через несколько дней после рождения, а через 1—2 сут гибель таких животных), каждое следу­ющее скрещивание с ослами будет со­провождаться такой же патологией по­томства. В то же время потомство, по­лученное от тех же кобыл с жеребцами, будет здорово.

В первом случае кобылы иммунизи­руются некоторыми (специфическими для ослов) антигенами эритроцитов плода, унаследованными ими от отца- осла. Переход антител (к этим антиге­нам) из кровотока матери в молозиво, а оттуда уже после рождения в кровь но­ворожденного и служит причиной ге­молитической болезни и гибели ново­рожденного мула. В этом случае гемо­литической болезни можно избежать, переведя новорожденного на скармли­вание молоком другой кобылы, у кото­рой антитела к эритроцитам мула отсут­ствуют (В. И. Говалло, 1987).

У животных с сильно развитым спе­цифическим иммунитетом и плацен­тарным барьером возможна конкурен­ция антигенов, что может явиться до­полнительным механизмом защиты против возможного иммунологического конфликта между иммунной системой самки и плода. Известно, что иммунная система не всегда способна одновре­менно вырабатывать несколько различ­ных по специфичности антител, т. е. иммунная система реагирует выработ­кой специфических антител не при лю­бом сочетании чужеродных антигенов. Например, у многоплодных животных развитие в организме самки 5—12 пло­дов с индивидуальным полиморфизмом (составом белков) не позволяет иммун­ной системе самки вырабатывать анти­тела против антигенов всех зародышей. Если выработка антител и происходит, то чаще лишь одной специфичности. В этом случае гибнет один, реже два пло­да или рождаются 1—2 так называемых «заморыша» (В. Ф. Красота и соавт., 1994).